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microRNA介导的microRNA机械调节控制细胞命运决策
抽象的microRNA与Argonaute蛋白相关，形成了MicroRNA诱导的沉默复合物（MIRISC），以在转录后抑制靶基因表达。尽管microRNA是哺乳动物细胞分化中的关键调节剂，但我们对在发育过程中如何调节microRNA机械（例如mirisc）的理解仍然受到限制。我们先前表明，TRIM71抑制一种Argonaute蛋白AGO2的产生对于小鼠胚胎干细胞（MESC）自我更新至关重要（Liu等，2021）。在这里，我们表明，在哺乳动物中的四种Argonaute蛋白中，AGO2是MESC中主要受过的argonaute蛋白。此外，在多能性中，除了TRIM71介导的AGO2的调节（Liu等，2021），Mir182/Mir183还抑制AGO2。对这种微区介导的抑制作用的特异性抑制会导致干性缺陷，并通过let-7 microRNA途径加速分化。这些结果揭示了microRNA机械上的microRNA介导的调节电路，这对于维持多能性至关重要。
Rho相关激酶在肺癌中的作用（综述）
摘要。缺氧是肿瘤起源和肿瘤发育过程中的常见现象。近年来，研究发现，低氧诱导因子（HIF）−2α也称为内皮PAS蛋白蛋白1，在肿瘤中起重要作用。HIF -2α是非小细胞肺癌中重要的癌基因和关键的预后指标。然而，关于HIF -2α和小细胞肺癌，无法得出统一的结论，因为迄今为止很少有研究集中在其关联上。越来越多的研究证实，HIF -2α参与肺癌中的肿瘤发生，细胞增殖，血管生成，转移，耐药性和放射疗法衰竭。值得注意的是，HIF -2α在肺癌中起着至关重要的作用，以维持癌细胞干性。基于HIF -2α在肺癌中的重要性，HIF -2α靶向治疗一直在吸引越来越多的注意力。尽管目前这种策略在体外似乎很有希望，但它从未被评估为肺癌的疗法。本综述的目的是总结HIF -2α对肺癌各个方面的贡献及其作为靶向治疗的潜力。
社论：利用计算机方法发现抗癌药物的最新趋势
大量的药物研发工作集中于调节与癌症相关的分子通路，特别是涉及功能或表达改变的蛋白质的通路，这也为个性化医疗奠定了基础。在这种情况下，计算方法极大地支持了药物发现过程（ Rosales-Hernandez 等人，2012 年；Lavecchia 和 Di Giovanni，2013 年；Cerchia 和 Lavecchia，2023 年；Romanelli 等人，2024 年），在某些情况下代表了发现新型小分子疗法背后的驱动力。本研究主题收集了宝贵的贡献，展示了抗癌药物发现领域的成功案例，并强调了与变革性计算机模拟方法的协同作用。Marção 等人的研究文章报道了使用一类逻辑回归机器学习算法（OCLR）来估计人类癌细胞的干性，还提供了各种犬和乳腺癌细胞的干性指数。干细胞特性与癌症的发生和发展以及恶性肿瘤和治疗耐药性有关。随后，作者研究了小分子 (+)-JQ1 对溴结构域和末端外 (BET) 蛋白家族抑制的影响，以及随之而来的犬癌细胞干细胞特性抑制。通过分析公开数据，他们注意到人类三阴性乳腺癌细胞系 MDA-MB- 231 中也有类似的结果，从而指出通过 BET 抑制进行表观遗传调控是解决干细胞特性的一个有趣策略。这项研究为机器学习在理解化合物对癌症干细胞特性的影响方面的潜力提供了宝贵的见解，这对于开发靶向疗法至关重要。在 Menendez-Gonzalez 等人的文章中，作者描述了通过基于配体的虚拟筛选发现一种新型 GATA2 抑制剂，为急性髓细胞白血病 (AML) 治疗提供了一个有希望的途径。该研究通过基于形状的筛选和分子对接来识别潜在的 GATA2 抑制剂，随后进行体外和体内实验来评估对 AML 细胞的抑制作用。已识别的 GATA2 抑制剂化合物 11 带有取代的哌嗪骨架，通过诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖表现出强大的抗 AML 活性。
值得关注的地理性萎缩疗法
1. Alkeus Pharmaceuticals 对口服 gildeuretinol 的研究的顶线结果显示，减缓 GA 进展和改善视觉功能有显著趋势 [新闻稿]。Alkeus Pharmaceuticals。2024 年 10 月 23 日。2024 年 11 月 4 日访问。tinyurl.com/r72eyjnz 2. Annexon 在美国眼科学会 2024 年会议上展示了 ANX007 对患有较不晚期 GA 的干性 AMD 患者的 2 期视力保存数据 [新闻稿]。Annexon。2024 年 10 月 21 日。2024 年 11 月 5 日访问。tinyurl.com/5x2kkwb7 3. Heier J. ReCLAIM-2 试验，一项针对非中心性地图状萎缩患者的 elamipretide 2 期试验。发表于：美国视网膜专科医生协会；2022 年 7 月 14 日；纽约州纽约市。 4. Stealth BioTherapeutics 宣布首位患者入组全球 3 期临床计划，用于治疗干性老年性黄斑变性患者 [新闻稿]。Stealth BioTherapeutics。2024 年 6 月 5 日。2024 年 11 月 5 日访问。tinyurl.com/ypwdpct8 5. Belite Bio。公司介绍：通过口服治疗早期干预黄斑变性。2024 年 10 月。2024 年 11 月 5 日访问。tinyurl.com/5n99vp7f 6. Singh RP。2/3 期 SIGLEC 试验结果评估 AVD-104 对地图样萎缩的疗效：巨噬细胞活性的糖免疫调节。于 2024 年 10 月 18 日在芝加哥 AAO 发表。 7. Cognition Therapeutics。老年性黄斑变性。访问日期：2024 年 11 月 5 日。bit.ly/47bO58P 8. Lad EM、Chao DL、Pepio A 等人。单次玻璃体内注射 JNJ-1887（基因疗法，AAVCAG sCD59）对老年性黄斑变性 (AMD) 患者的汇总安全性分析。发表于 Euretina；2023 年 10 月 5 日至 8 日；阿姆斯特丹。9. Vajzovic L. 使用 ONL1204 抑制 Fas 以治疗继发于老年性黄斑的地图状萎缩
神经分化中的新陈代谢与表观遗传重塑之间的新兴功能连接
抽象的干细胞具有自我更新和分化的特殊能力，使其在再生医学中具有很高的价值。其中，神经干细胞（NSC）在神经发育和修复过程中起着基本作用。NSC特征和命运受到微环境和细胞内信号传导的精致调节。有趣的是，新陈代谢在神经分化过程中策划表观基因组动力学方面起着关键作用，从而促进了从未分化的NSC到专门的神经元和神经胶质细胞类型的转移。新陈代谢和表观基因组之间的这种复杂的相互作用对于精确调节基因表达模式并确保正确的神经发育至关重要。本评论重点介绍了NSC命运的代谢调节背后的机制及其与表观遗传调节的联系，以塑造干性和神经分化的转录程序。对这些分子齿轮的全面理解对于在神经系统疾病的再生医学和个性化疗法中的转化应用似乎是基础。
造血过程中血细胞分化的动力学通过定量长期活成像
抽象的干细胞通常位于促进其行为调节的专门物理和生化环境中。因此，理想地研究干细胞在维持这种精确构建的微环境的情况下，同时仍允许实时成像。在这里，我们描述了果蝇的长期器官文化和造血的成像策略，它吸收了该系统中可用的强大遗传和转基因工具。我们发现，蝇血后代会经历对称细胞分裂，并且它们的分裂都与细胞大小相关，并且在空间上是定向的。使用定量成像同时跟踪祖细胞中干性和差异的标记，我们确定了两种表现出不同动力学的分化类型。此外，我们发现感染引起的造血激活是通过调节细胞分化动力学的调节而发生的。总体而言，我们的结果表明，即使是增殖和不同动力学的微妙变化也可能具有较大的骨料作用，以使血祖从静止状态转化为活化状态。
人类CD34+造血茎和祖细胞中的基因敲除以及小鼠的人类免疫系统
人类CD34 +造血干细胞和祖细胞（HSPC）是临床HSC移植的标准细胞来源，以及实验性异种移植，以产生“人性化小鼠”。为了进一步扩展这些人源性小鼠的应用范围，我们开发了一种方案，以在移植前有效地编辑人CD34 + HSPC的基因组。过去，操纵HSPC在体外培养过程中本质上难以转导，并且在体外培养过程中迅速失去其干性和植入潜力，这使操纵HSPC变得复杂。然而，使用SGRNA的优化核反射：CAS9核糖核蛋白复合物，我们现在能够在具有几乎100％效率的CD34 + HSPC中编辑候选基因，并在具有高I IntrineAge srimineage syprineage hampopooietic smatopoietic的较高的小鼠中将这些修饰的细胞移植在免疫缺陷的小鼠中。结果是一种人源化的小鼠，我们从中从其人类免疫系统中删除了感兴趣的基因。
为什么 Mortalin 是癌症的潜在治疗靶点？
癌症是全球主要的死亡原因之一，2020 年导致近 1000 万人死亡。因此，癌症治疗是一个优先研究领域，旨在探索该疾病的生物学并确定新的靶点，以开发更好的治疗策略。Mortalin 是热休克 70 kDa 蛋白家族的成员。它在几种癌症中富集，并通过多种方式导致致癌作用，包括使肿瘤抑制因子 p53 失活、细胞凋亡失调、诱导上皮 - 间质转化和增强癌症干性。它作为癌症治疗的治疗靶点已被广泛研究，并且已发现几种可有效抑制肿瘤细胞生长的抗 mortalin 分子。在这篇综述中，我们 1) 全面概述了 mortalin 在肿瘤生物学中的作用；2) 讨论了各种抗 mortalin 分子，包括天然化合物、合成小分子、肽、抗体和核酸，这些分子在实验室研究中已显示出用于癌症治疗的潜力； 3）提供癌症治疗的未来前景。
在患有年龄相关性黄斑变性的患者的 iPSC-RPE 中测试线粒体靶向药物
摘要：老年性黄斑变性 (AMD) 是老年人失明的主要原因。萎缩性或“干性”AMD 是由视网膜色素上皮 (RPE) 和光感受器的损失引起的，约占所有 AMD 患者的 80%，目前尚无普遍有效的治疗方法。先前的研究为线粒体功能障碍与 AMD 病理学的关系提供了证据。本研究使用来自五名 AMD 患者的诱导性多能干细胞 (iPSC) RPE 来测试三种药物（AICAR（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸）、二甲双胍、海藻糖）的疗效，这三种药物针对维持最佳线粒体功能的关键过程。患者的 iPSC-RPE 系用于概念验证药物筛选，利用急性和长期药物暴露后 RPE 线粒体功能的分析。结果显示，不同患者细胞系的药物反应存在相当大的差异，支持了采用个性化医疗方法治疗 AMD 的必要性。此外，我们的研究结果证明了使用 AMD 患者的 iPSC-RPE 制定个性化药物治疗方案的可行性，并为未来的 AMD 临床管理提供了路线图。
基线CD44V6阳性循环肿瘤细胞可预测转移性结直肠癌患者的第一线治疗失败
细胞在循环肿瘤细胞（CTC）内（CTC）中的细胞异质性已被广泛描述，肿瘤患者的血液监测研究表明，CTC能够在免疫缺陷小鼠中异种植入后能够生存化疗并产生转移酶[1]。因此，至少从理论上讲，在整个血液中传播的肿瘤细胞中抗药性CTC的鉴定将在CTC和癌症干细胞（CSC）上提供一个统一的假设。然而，循环肿瘤细胞与癌症干细胞之间的关系很复杂，目前正在争论，并且很难达到特定标记的目的[2]。CD44V6，主要参与癌细胞迁移和侵袭的CD44同工型已被确定为结直肠癌（CRC）组织中干性和治疗靶标的功能性生物标志物[3]。CD44V6在所有结直肠癌干细胞中都有报道，并且它们的迁移和产生转移性肿瘤是必需的[4]。这个概念得到了实验小鼠模型的支持，这表明肿瘤活性局限于CD44V6种群中[3]。