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诊断和治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性的新方法
摘要 遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTRv) 是一种严重的成人常染色体显性遗传系统性疾病，主要影响周围和自主神经系统、心脏、肾脏和眼睛。ATTRv 是由运甲状腺素蛋白 (TTR) 基因突变引起的，导致淀粉样蛋白原纤维在包括周围神经系统在内的多个器官中细胞外沉积。通常，与 ATTRv 相关的神经病变的特征是快速进展和致残的感觉运动轴突神经病变，早期小纤维受累。腕管综合征和心脏功能障碍经常作为 ATTRv 表型的一部分共存。尽管神经科医生对 ATTRv 多发性神经病变的认识有所提高，但误诊率仍然很高，导致严重的诊断延误和累积残疾。及时和明确的诊断非常重要，因为有效的治疗方法的出现彻底改变了运甲状腺素蛋白淀粉样变性的治疗。如果在病程早期进行治疗，TTR 蛋白稳定剂二氟尼柳和他法米迪可以延缓疾病进展。此外，TTR 基因沉默药物 patisiran 和 inotersen 可使 TTR 生成减少高达 80%，从而稳定或轻微改善周围神经病变和心脏功能障碍，并改善生活质量和功能结果。治疗方面的巨大进步带来了额外的挑战，包括优化 ATTRv 神经病变的诊断技术和治疗方法。本综述重点介绍了诊断技术的关键进展、当前和新兴的治疗策略以及 ATTRv 疾病进展的生物标志物开发。
抗 VEGF 疗法可改善小鼠同基因胶质母细胞瘤模型中的 EGFR-vIII-CAR-T 细胞递送和疗效
摘要 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞彻底改变了多种血液系统恶性肿瘤的治疗方法，但在患有胶质母细胞瘤 (GBM) 或其他实体瘤的患者中显示出有限的疗效。这可能主要是由于免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 损害了 CAR-T 细胞的输送和抗肿瘤活性。我们之前表明，阻断血管内皮生长因子 (VEGF) 信号传导可以使小鼠和人类肿瘤（包括 GBM、乳腺癌、肝癌和直肠癌）中的肿瘤血管正常化。此外，我们证明血管正常化可以改善 CD8+ T 细胞的输送和小鼠乳腺癌模型中免疫治疗的疗效。事实上，美国 FDA（食品和药物管理局）在过去 3 年中已经批准了七种不同的抗 VEGF 药物和免疫检查点阻滞剂组合，用于治疗肝癌、肾癌、肺癌和子宫内膜癌。在这里，我们测试了以下假设：抗 VEGF 疗法可以改善 CAR-T 细胞在携带原位 GBM 肿瘤的免疫活性小鼠中的输送和疗效。我们设计了两种同源小鼠 GBM 细胞系 (CT2A 和 GSC005) 以表达 EGFRvIII（人类 GBM 中最常见的新抗原之一），并设计了 CAR T 细胞以识别 EGFRvIII。我们发现，与单独使用 EGFRvIII-CAR-T 细胞疗法相比，使用抗小鼠 VEGF 抗体 (B20) 治疗可改善 CAR-T 细胞在整个 GBM TME 中的浸润和分布，延缓肿瘤生长，并延长 GBM 携带小鼠的生存期。我们的研究结果为临床评估抗 VEGF 药物与 CAR T 细胞对 GBM 患者的疗效提供了令人信服的数据和理论依据。
重新审视“非热”批量微波炉灭活微生物
在过去的几十年中，人们一直在积极讨论“非热”微波辅助微生物灭活机制。这项工作介绍了一种新颖的非侵入式声学测量方法，测量家用微波炉腔体磁控管的工作频率为 fo = 2.45 ± 0.05 GHz（λ o ~ 12.2 cm），并在时间域（0 至 2 分钟）内进行调制。测量结果揭示了腔体磁控管阴极灯丝冷启动预热周期和脉冲宽度调制周期（开启时间、关闭时间和基准周期，其中开启时间减去基准时间 = 占空比）。波形信息用于重建历史微波“非热”均质微生物灭活实验：其中自来水用于模拟微生物悬浮液；冰、碎冰和冰浆混合物用作冷却介质。实验使用文字、图表和照片进行描述。确定了影响悬浮液时间相关温度曲线的四个关键实验参数。首先，当所选工艺时间 > 时间基准时，应为每一秒的微波照射使用腔体磁控管连续波额定功率。其次，由于外部碎冰和冰浆浴的热吸收率不同，它们会产生不同的冷却曲线。此外，外部浴可能会屏蔽悬浮液，从而延缓时间相关的加热曲线。第三，由于周围没有冰块，内部冷却系统要求悬浮液直接暴露在微波照射下。第四，四个独立的水假负载隔离并控制悬浮液的热传递（传导），从而将一部分微波功率从悬浮液中转移出去。使用能量相空间投影将 800 W 时 0.03 至 0.1 kJ ⋅ m −1 的“非热”能量密度与报道的 1050 ± 50 W 时 0.5 至 5 kJ ⋅ m −1 的热微波辅助微生物灭活能量密度进行比较。
MYC致癌基因：治疗癌症的可用药物靶点...
摘要：各种疾病，包括癌症、与年龄相关的疾病和急性肝功能衰竭，都与致癌基因 MYC 有关。动物试验和临床试验表明，当 MYC 失活时可以实现持续的肿瘤体积缩小，目前正在开发包括 MYC 抑制剂在内的不同治疗剂组合。在本综述中，我们首先总结了 MYC 癌蛋白在癌症治疗中的多种生物学功能，强调 MYC/MAX、MIZ1/MYC/MAX 和 MAD (MNT)/MAX 复合物的平衡点在癌症治疗中具有进一步的潜力，可用于抑制 MYC 致癌基因的表达及其在肿瘤发生中的作用。我们还讨论了 MYC 在各种细胞癌症过程中的多功能能力，包括其对免疫反应、代谢、细胞周期、细胞凋亡、自噬、细胞焦亡、转移、血管生成、多药耐药性和肠道菌群的影响。此外，我们总结了 MYC 治疗专利状况，并强调了 MYC 作为可用药靶点的潜力，使用草药调节剂。最后，我们描述了生物医学研究中的待决挑战和未来前景，涉及开发调节 MYC 或其靶基因的治疗方法。患有由 MYC 信号驱动的癌症的患者可能会受益于针对这些途径的治疗，这可以延缓癌细胞生长并恢复抗肿瘤免疫反应。关键词：MYC、癌症、免疫反应、多药耐药性、天然产物、草药 1.简介 MYC 是一种“全局”转录因子，可导致多种疾病，包括癌症、与年龄相关的疾病和急性肝功能衰竭等。由于其参与多种细胞过程，包括 DNA 修复、蛋白质翻译、细胞周期停滞、应激反应、细胞增殖和分化、程序性细胞死亡、免疫反应调节和
COVID-19 感染与新发糖尿病风险之间的关联：系统评价与荟萃分析
糖尿病是一种慢性非传染性疾病，其特征是糖代谢受损，在自身免疫介导的胰腺 b 细胞破坏或胰岛素抵抗伴胰腺 b 细胞功能不全引起胰岛素不足的情况下，导致血糖持续升高 (1)。尽管在探索糖尿病风险因素和实施预防计划方面已经取得了重大进展，但全球糖尿病的发病率和患病率仍在增加 (2)。早期发现和以患者为中心的强化管理有望通过预防或延缓并发症来优化预后，降低发病率和死亡率 (2)。先前的研究探讨了糖尿病的主要风险因素，包括 BMI、遗传、环境、饮食习惯、药物使用、久坐的生活方式、缺乏体育锻炼、吸烟、饮酒、血脂异常、高胰岛素血症和胰高血糖素活性增强 (3)。近期，2019 冠状病毒病 (COVID-19) 与糖尿病之间的双向相互作用被揭示（4-7）。COVID-19 可能会增加新发糖尿病的风险（8、9）。由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 COVID-19 大流行被公认为本世纪全球最大的公共卫生威胁（10）。尽管世界卫生组织 (11) 已于 2023 年 5 月宣布 COVID-19 不再是国际关注的突发公共卫生事件，但它仍在继续传播和演变，仍然对公共卫生构成潜在的严重风险。同时，COVID-19 急性期后的后遗症（称为长期 COVID）引起了医学领域的广泛关注（12）。长期 COVID 患者会在多个器官系统中出现持续性症状，并常见糖尿病等新发疾病（13）。当前的综述显示 COVID 与糖尿病发病率增加之间存在关联（14 – 16），但 Zareini 等人（17）的观点却相反。因此，我们系统地回顾了现有的队列研究，以阐明 COVID-19 与新发糖尿病风险之间的关联。
炎症性肠病的新型生物和小分子疗法
克罗恩病和溃疡性结肠炎统称为炎症性肠病 (IBD)，是一种慢性全身性炎症性疾病。1 这些疾病主要影响胃肠道，但可以通过肠外表现（例如外周和中轴关节炎、巩膜炎、原发性硬化性胆管炎或坏疽性脓皮病）影响许多器官系统。2 溃疡性结肠炎仅限于结肠，而克罗恩病的特征是从口腔到肛门的胃肠道不连续地受到影响，并出现狭窄、脓肿或瘘管，并穿透邻近器官或肛周皮肤。初始临床表现取决于疾病的程度和活动性，可能包括腹痛、腹泻（通常除了白天外，夜间也会出现），并伴有排血和粘液、发烧和肠梗阻的临床症状，以及贫血和炎症的实验室标志物升高。由于无法治愈，IBD 会增加与不受控制的炎症相关的各种消化系统和其他恶性过程的风险 3 ，并且可能影响几乎整个人体，因此需要全科医生和专科医生之间的密切合作，进行终生护理以防止或延缓进展。对克罗恩病和溃疡性结肠炎 4 复杂发病机制的深入了解已导致了一种治疗策略（图 1），该策略侧重于硬终点（例如临床和内镜缓解） 5 和炎症级联的精确分子靶向。自 1997 年报道使用英夫利昔单抗 6（一种抗肿瘤坏死因子 α [TNF-α] 的单克隆抗体）治疗克罗恩病以来，另外三种抗 TNF-α 抗体、两种抗整合素抗体、一种抗白细胞介素-12/23 p40 亚基的生物制剂、一种 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂和一种鞘氨醇-1-磷酸 (S1P) 受体调节剂已被批准用于治疗 IBD，扩大了治疗选择，但也使初始选择和后续治疗变得复杂。在这篇综述中，我们讨论了如何启动、切换、组合和终止此类疗法。
CIRP 年鉴制造技术
随着镁增材制造技术发展到更高的技术成熟度水平 [1]，医疗器械和石油压裂行业寻求利用 3D 打印优势实现承载设备的时间分辨降解。这些行业的镁部件需要在高腐蚀性服务环境中保持结构完整性一段时间。预期使用寿命结束后，需要完全溶解。例如，需要具有时间依赖性强度和完整性的生物可吸收骨科植入物，以便在数周内输送消炎药物，以控制术后疼痛并加快骨骼恢复。此外，镁合金可在水力压裂过程中作为具有时间分辨强度的可降解塞部署在油井中。这些塞子在井中提供高压隔离，并在几天内完全溶解，不会产生碎片或管道堵塞。通过使用混合 AM 在空间上控制整个体积的耐腐蚀性，可以实现对降解的时间分辨控制。在增材制造过程中使用夹层冷加工可以使镁具有功能化的界面特性。本研究旨在了解这些 3D 机械性能的累积形成（即全局完整性）以及层间超声喷丸导致的腐蚀行为。全局完整性一词是指在循环打印和层间冷加工过程中积累的层内局部变化 [2]，最终影响整体行为 [3]。了解驱动整体行为的机制仍然是混合增材制造研究中的关键知识空白。该方法在粉末床熔合过程中每 20 层对可降解镁 WE43 合金进行一次超声喷丸。虽然已知表面喷丸会引起加工硬化、晶粒细化和压缩残余应力，这些最初会延缓腐蚀 [4]，但问题是，一旦表面处理层溶解，就会发生快速且不受控制的腐蚀。抑制腐蚀的表面下屏障区域的潜在假设是，随后在表面打印引起的退火
利用分子对接和分子动力学研究重新利用已获批准的药物来靶向 CDK4/6 和芳香酶蛋白
乳腺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因，在女性中发病率最高。在乳腺癌的各种亚型中，雌激素受体阳性（ER+）是最常见的。雌激素上调细胞周期蛋白D1，进而促进CDK4/6的活性并促进细胞周期进程。为了解决这个问题，ER+乳腺癌的一线治疗重点是通过靶向芳香化酶来抑制雌激素的产生，芳香化酶是负责雌激素合成限速步骤的酶。因此，将CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂结合起来已经成为这种类型乳腺癌的重要治疗策略。这种方法可以有效地抑制雌激素的生物合成并控制不受控制的细胞增殖，显著提高总体生存率并延缓疾病进展。本研究旨在利用基于结构的药物设计策略来识别可能同时抑制CDK4/6和芳香化酶的化合物。制备了12,432种已批准和在研药物，并使用Glide的HTVS和XP对接模式将其对接至CDK6的活性位点，得到277种对接得分为-7 kcal/mol的化合物。使用XP模式将这些化合物对接至芳香化酶，得到七种对接得分为-6.001 kcal/mol的药物。此外，将入围药物与CDK4对接，对接得分范围从-3.254至-8.254 kcal/mol。此外，计算了前七种药物的MM-GBSA。鞣花酸、卡拉洛尔、丹多龙和阿扑吗啡四种药物对这三种蛋白质靶标CDK4/6和芳香化酶均表现出良好的结合亲和力。具体而言，它们与CDK6表现出有利的结合自由能，分别为-51.92、-53.90、-50.22和-60.97 kcal/mol。在这些药物中，阿扑吗啡与所有三个蛋白质靶标表现出最有利的结合自由能。为了进一步评估相互作用的稳定性，对阿扑吗啡与 CDK6 进行了 100 ns 分子动力学模拟。结果表明形成了稳定的配体-蛋白质复合物。而从 MM-GBSA 计算阿扑吗啡的 MD 构象的结合自由能的结果显示，与
临时资金算法
根据 ARAMIS 试验中使用的 PCWG2 标准，高危定义为持续 ADT 期间 PSADT ≤ 10 个月且具有去势抵抗性。CT 扫描和骨扫描结果阴性可确定无转移。患者应具有良好的体能状态。治疗应持续至出现不可接受的毒性或放射学疾病进展。pERC 提出此建议的原因是，与 ADT 单药治疗相比，达洛他胺与 ADT 联合使用具有净临床益处，这是基于统计学上显着且具有临床意义的 MFS 和 OS 改善、可控的毒性特征以及对 QoL 没有损害。pERC 的结论是，达洛他胺符合以下患者价值观：延缓疾病进展和症状、延长生存期、维持 QoL 和额外的治疗选择。此外，pERC 考虑了通过阿帕鲁胺和恩杂鲁胺的 ITC 提供的证据，它们在这种情况下是相关的比较物。 pERC 的结论是，达洛他胺、阿帕鲁胺和恩杂鲁胺的比较疗效和安全性数据存在不确定性。pERC 的结论是，按照提交的价格，与 ADT 单药治疗相比，达洛他胺与 ADT 联合治疗并不具有成本效益。委员会指出，由于缺乏强有力的直接或间接比较临床效果数据来为提交的经济评估提供参考，因此与相关比较药物（阿帕鲁胺和恩杂鲁胺）相比，成本效益估计值存在相当大的不确定性。关于治疗顺序的指导：pERC 无法就非转移性环境中使用达洛他胺治疗后 mCRPC 的最佳治疗顺序提出明智的建议，并指出没有足够的证据来指导这种临床情况。然而，pERC 认识到各省在实施达洛他胺与 ADT 联合治疗的报销时需要解决这个问题，并指出采取全国性的方法制定解决治疗顺序的临床实践指南将很有价值。
引文 Zhang YY, Yang XY and Wan Q (2025) 血浆动脉粥样硬化指数与 2 型糖尿病并发症的关系：横断面研究
众所周知，2型糖尿病是一种因胰岛素相对或绝对缺乏而导致血糖升高的严重慢性疾病，被认为是内分泌代谢紊乱的重要组成部分（1,2）。国际糖尿病联盟（IDF）发布的《2021年糖尿病图谱》显示，到2030年糖尿病患者数量将达到6.43亿，预计到2045年将上升到惊人的7.83亿，全球与糖尿病相关的医疗保健支出可能超过1.05万亿美元（3,4）。2021年全球疾病负担研究表明，截至2021年，糖尿病已成为个人死亡和残疾的第八大风险因素（5）。事实上，大量研究糖尿病相关死亡原因的研究表明，大多数 2 型糖尿病患者至少患有一种合并症全身并发症，包括神经病变、肾病、视网膜病变，尤其是心血管损害，这是糖尿病患者死亡的主要原因（6、7）。研究表明，越来越多的 2 型糖尿病患者在年轻时（40 岁以下）被诊断出来，导致预期寿命缩短和寿命损失年数增加（8）。因此，美国糖尿病协会在其糖尿病护理标准中一直强调实施适当策略对预防和延缓糖尿病相关多系统并发症的重要性（9）。虽然葡萄糖代谢和脂质代谢是相对独立的代谢途径，但它们通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统、线粒体功能、氧化应激和炎症反应错综复杂地相互联系。这些被破坏的分子和细胞机制共同导致了糖尿病和动脉粥样硬化的发展（10）。随着全球代谢性心血管疾病负担的不断加重，越来越多的研究强调，需要采取关键的预防和治疗干预措施，以减轻代谢因素对心血管健康的影响（11）。周围神经病变是糖尿病患者中最常见、最复杂、最严重的并发症之一，显著增加了溃疡、非创伤性截肢和足部感染的风险，可能导致长期残疾，并给 2 型糖尿病患者带来巨大的经济和心理负担（12）。此外，一项在亚洲人群中进行的观察性研究显示，2 型糖尿病患者中 2 型糖尿病肾病（DKD）的患病率高达