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基因治疗和基因编辑治疗弗里德赖希共济失调的优势和局限性
弗里德赖希共济失调 (FRDA) 是一种遗传性多系统疾病，主要由 frataxin (FXN) 基因内含子 1 中的 GAA 过度扩增引起。这种扩增突变在转录上抑制了 FXN，FXN 是一种线粒体蛋白，是铁代谢和线粒体稳态所必需的，导致神经退行性和心脏功能障碍。目前，FRDA 的治疗方案集中于通过药物干预改善线粒体功能和增加 frataxin 表达，但在临床试验中无法有效延缓或预防神经退行性病变。最近在 FRDA 动物和细胞模型中对体内和体外基因治疗方法的研究展示了其作为 FRDA 一次性疗法的前景。在本综述中，我们概述了 FRDA 基因治疗的当前和新兴前景，特别关注 CRISPR/Cas9 介导的 FXN 基因编辑作为恢复内源性 frataxin 表达的可行选择的优势。我们还评估了造血干细胞和祖细胞中的体外基因编辑作为潜在的自体移植治疗选择的潜力，并讨论了其在解决 FRDA 特定安全问题方面的优势，以实现临床转化。
疫苗和行为对美国新冠肺炎累计死亡人数的影响
摘要 我们估计，与没有开发疫苗的情况相比，通过改变行为来减缓 COVID-19 的传播，以及在 2021 年中期向绝大多数美国人口提供疫苗，这些举措挽救了近 80 万美国人的生命。我们认为，这种行为反应的持续时间和幅度——以及它在延缓感染方面取得的总体成功——令人意外，无论是相对于我们对大流行性流感的历史经验，还是基于该经验的模型预测而言。因此，我们从过去四年应对 COVID-19 的经验中得出了一个重要的公共卫生教训，即行为改变可以成为长期减缓危险传染性呼吸道疾病传播的强大力量。同时，这些旨在减缓 COVID-19 传播的行为改变也付出了巨大的经济、社会和人力成本。为了避免在下一次大流行中出现类似的缓解痛苦，我们认为，我们现在不仅需要对疫苗开发进行投资，还需要对数据基础设施进行投资，以便我们能够精准地针对行为导向的缓解措施，以尽量减少下一次大流行中的经济和社会影响。
生物制剂：彻底改变慢性病的治疗
生物制剂正迅速成为当代医学的重要组成部分，特别是在管理历史上一直难以控制的慢性疾病方面。这些复杂的生物药物正在彻底改变我们治疗糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎和不同类型癌症等疾病的方式。与化学生产的传统小分子药物不同，生物制剂是来自生物体的大型蛋白质治疗药物。它们在治疗以前几乎没有治疗选择的多种慢性疾病方面非常有效，因为它们能够针对特定的免疫系统成分或疾病途径。生物制剂能够精确针对疾病的根本原因，这是其日益流行的主要因素之一。例如，在类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中，免疫系统会无意中瞄准人体自身组织，导致炎症和损伤。与这种免疫反应有关的某些分子，如引起炎症的白细胞介素或肿瘤坏死因子 (TNF)，都可以成为生物制剂的靶点。与传统治疗方法相比，生物制剂可以通过阻断这些分子成功降低炎症、延缓疾病进程，从而改善患者的生活质量并最大限度地减少副作用。
全球变暖的经济地理
全球变暖是一种全球性的长期现象，对当地经济的影响各不相同。我们提出了一个具有高空间分辨率的世界经济动态经济评估模型来评估其后果。我们的模型以多种形式适应当地气温变化，包括昂贵的贸易和移民、当地技术创新和当地出生率。我们以 1 ◦ × 1 ◦ 的分辨率量化模型，并估计损害函数，该函数确定温度变化对当地气温条件下区域基本生产力和便利设施的影响。全球变暖造成的福利损失在不同地区差异很大，非洲和拉丁美洲部分地区损失 20%，但北纬部分地区也有所增加。总体而言，空间不平等加剧。平均福利效应的不确定性很大，但空间相对损失的不确定性要小得多。移民和创新被证明是重要的适应机制。我们使用该模型研究碳税、减排技术和清洁能源补贴的影响。碳税可以延缓化石燃料的消耗，有助于平缓气温曲线，但在减排技术出现时，碳税的效果会大大增强。
D3mciAD：利用句法图像生成和神经网络进行数据驱动的轻度认知障碍诊断
摘要。阿尔茨海默病是一种无法治愈的慢性神经系统疾病 (NLD)，会影响人类记忆力，并随着大脑区域的萎缩而丧失认知思维能力。早期发现阿尔茨海默病 (AD) 是延缓其影响的唯一希望。本研究设计了一种计算机辅助自动检测方法，可以从磁共振图像扫描中检测出 AD 的轻度认知障碍。数据驱动的解决方案需要大量带注释的图像才能进行诊断。然而，获取大量带注释的数据用于医疗应用是一项艰巨的任务。我们利用深度卷积生成对抗网络 (DCGAN) 来合成高质量图像以增加数据集大小。微调的 CNN（VGG16 架构）模型对图像进行处理，以提取直观的特征以进行早期诊断。VGG16 提取的图像特征输入到支持向量机进行分类。本研究进行了大量实验来验证所提出的方法在公共数据集上的表现优于相对基线。
慢性肾脏病的 CPG 管理 (...
证据级别和分级建议 i 评估、制定和评价关键建议 ii 指南制定和目标 v 制定小组 viii 评审委员会 ix 外部评审员 x 算法 1 糖尿病成人慢性肾脏病的筛查和调查 xi 算法 2 非糖尿病成人慢性肾脏病的筛查和调查 xii 算法 3 成人慢性肾脏病血尿评估 xiii 算法 4 成人慢性肾脏病的治疗 xiv 1. 引言 1 2. 风险因素 2 3 评估 4 3.1 筛查 4 3.2 肾功能 6 3.3 肾脏超声 7 3.4 分类 8 4. 延缓慢性肾脏病进展的干预措施 11 4.1 高血压和蛋白尿的治疗 11 肾脏保护 4.2 血糖控制4.3 限制蛋白质以保护肾脏 17 4.4 降低脂质以保护肾脏 17 4.5 降低尿酸以保护肾脏 18 4.6 其他药物以保护肾脏 18 4.7 特殊注意事项
专利丛林和产品跳跃 - 参议院司法委员会
主席 Durbin、排名成员 Graham 和委员会成员：我叫 William Feldman。我是哈佛医学院和布莱根妇女医院的肺病专家、重症监护医师和卫生政策研究员，同时在肺病和重症监护医学科和药物流行病学和药物经济学科任职。我是法规、治疗和法律计划 (PORTAL) 的教员，该计划是美国最大的非行业资助研究中心之一，致力于研究药物的使用、成本、法规和结果。我还担任布莱根妇女医院伦理委员会的联合主席，并教授和指导来自哈佛学院、哈佛医学院以及哈佛教学医院住院医师和研究员项目的学员。在接受医学培训期间，我亲眼目睹了患者经常买不起药，导致服药依从性下降和结果恶化，我对药品定价产生了兴趣。 2017 年我开始从事肺科研究时，美国市场上没有一款用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病 (COPD) 的仿制吸入器，而自 1956 年第一批定量吸入器进入美国市场以来，已批准了数十种品牌版本。1 过去几年中，我与同事们开展了一系列研究，以了解制药公司如何利用专利制度限制仿制药竞争并在保持高价的同时保持市场独占性。今天，我很荣幸能与大家讨论这项研究，以及我们可以采取哪些措施来改善竞争，造福患者。首先，我将简要介绍制造商为延缓仿制药竞争而采用的不同策略。然后，我将讨论一种特别容易受到专利滥用影响的药品：药物-器械组合，其中包含与输送装置一起出售的活性药物化合物。 2 我的评论将集中在吸入器和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂上，这是目前美国销售的两大类药物-设备组合。然后，我将简要介绍其他药品（药物-设备组合除外），并提出一系列政策改革，这些改革可能有助于促进小分子药物仿制药进入整个制药系统。 1. 品牌公司如何寻求延缓仿制药竞争 美国政府授予品牌制药公司在一定时间内销售处方药的权利，不受直接仿制药竞争的影响，一旦专利保护结束，仿制药公司就可以进入市场。这种竞争是迄今为止降低美国处方药价格的最重要工具。尽管大约 80% 的处方是仿制药，但这些处方仅占总支出的 20%。 3 由于每个
使用 sCD39/抗 CD3 治疗逆转实验性自身免疫性糖尿病
细胞外 (e)ATP 是一种强效的促炎分子，由炎症部位的死亡/受损细胞释放，并被膜外核苷酸酶 CD39 和 CD73 降解。在本研究中，我们试图揭示 eATP 降解在自身免疫性糖尿病中的作用。然后，我们评估了可溶性 CD39 (sCD39) 给药在 NOD 小鼠的预防和逆转研究以及机制研究中的效果。我们的数据显示，与糖尿病前期 NOD 小鼠相比，高血糖 NOD 小鼠的 eATP 水平升高。发现 CD39 和 CD73 由 a 细胞和 b 细胞以及不同亚群的 T 细胞表达。重要的是，糖尿病前期 NOD 小鼠的胰腺、胰腺淋巴结和脾脏内显示 CD3 + CD73 + CD39 + 细胞的频率增加。给糖尿病前期 NOD 小鼠注射 sCD39 可降低其 eATP 水平，消除 CD4 + 和 CD8 + 自身反应性 T 细胞的增殖，并增加调节性 T 细胞的频率，同时延缓 1 型糖尿病的发病。值得注意的是，与 sCD39 和抗 CD3 同时给药相比，sCD39 和抗 CD3 在恢复新近高血糖 NOD 小鼠正常血糖方面表现出很强的协同作用
进入壁垒 - 2005 - 经合组织
进入壁垒的概念对竞争政策的许多方面都很重要，但究竟什么是进入壁垒的问题从未得到普遍解决。虽然大多数竞争执法机构表示，他们不需要对进入壁垒有一个固定的定义，但其他几个机构有一个，并发现它很有价值。进入壁垒不必永远阻止企业进入市场才能影响竞争和消费者福利；有时仅仅延缓新企业的进入就足够了。因此，进入条件通常是从动态而不是静态的角度进行分析的。此外，进入分析不仅仅是询问是否存在进入壁垒以及是否可能发生进入。通常，它还会询问是否会发生进入，如果会，是否可能足够快地发生，并且足够大以解决案件的核心反竞争问题。构成进入壁垒的条件可能是结构性的，也可能是战略性的。虽然结构性壁垒有时相对容易量化，但战略性壁垒往往很难衡量。一些机构积极采取措施消除政府监管不必要设置的进入壁垒，发布报告研究监管规定及其对竞争的影响，找出限制较少的替代方案，并倡导适当的变革。
太阳辐射改造治理——发展巴基斯坦视角.docx
随着全球气候变化的影响逐年加剧，关于太阳辐射改造（SRM）的讨论——通过提高地球对太阳光的反射率来对全球气候系统进行大规模的、人为的操控——正日益成为延缓气候变化的潜在机制。关于SRM相关技术的讨论大多集中在北半球国家，但SRM对南半球国家也具有重要意义，而且那里国家的兴趣也日益浓厚。自2019年以来，作者们一直在南半球国家直接参与SRM研究，参与了与该领域发展相关的研究、研讨会和其他活动，同时也致力于巴基斯坦气候和环境问题的科学和治理工作。本政策简报是2024年1月在巴基斯坦伊斯兰堡举办的一次培训研讨会的成果，在研讨会上，作者们就与巴基斯坦国情相关的SRM问题进行了探讨。作者们概述了SRM面临的治理挑战，并为巴基斯坦气候界成员、民间社会组织以及政策制定者和决策者提供了一个初步框架，帮助他们参与目前已在进行的SRM全球讨论。最后，作者就国家应如何考虑参与这些即将采取的气候干预措施提出了建议。