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网络药理学与计算机辅助药物设计探索连花清瘟和清肺排毒汤治疗新冠肺炎的潜在靶点
由SARS-CoV-2引起的2019冠状病毒病（COVID-19）已在全球蔓延，影响了全球人民的生活，阻碍了全球发展。中医药在防治COVID-19中发挥着独特作用。治疗COVID-19的代表方剂连花清瘟和清肺排毒汤能有效缓解COVID-19症状，延缓病情进展，防止病情发生。尽管LHQW和QFPD的治疗效果有很多相似之处，但它们在治疗轻度至中度COVID-19方面的机制和优势仍然不清楚。为了阐明LHQW和QFPD治疗COVID-19的机制，我们采用整合网络药理学和系统生物学方法比较了LHQW和QFPD在人类中的成分、活性化合物及其靶点。LHQW和QFPD分别包含196种和310种活性化合物，其中一些具有相同的靶点。这些靶点富集在与炎症、免疫、凋亡、氧化应激等相关的通路中。然而，这两种中药复方也具有特定的活性化合物和靶点。在LHQW中，牛蒡苷、伞花素和芦荟大黄素靶向神经系统疾病相关基因（GRM1 和 GRM5），而在QFPD中，异岩藻甾醇、黄芩素、川陈皮素、金合欢素 A、表小檗碱和荜茇宁靶向免疫和炎症相关基因（mTOR 和 PLA2G4A）。我们的研究结果表明，LHQW 可能适用于治疗伴有神经系统症状的轻度至中度 COVID-19。此外，QFPD 可以有效调节 SARS-CoV-2 引起的氧化应激损伤和炎症症状。这些结果可为 LHQW 和 QFPD 的临床应用提供参考。
利用癌症的策略使癌症成为可控制的慢性疾病
摘要：现代肿瘤学的历史始于大约八十年前，当时氮芥等细胞毒性药物被引入临床，随后出现了多药化疗方案。霍奇金淋巴瘤的放射治疗早期成功，促使人们将放射治疗引入不同的癌症治疗方案。随着对癌症生物学的深入了解，我们开发了针对癌症相关细胞和遗传异常的药物。发现血管在肿瘤维持、存活和生长中的关键作用，为开发抗血管生成药物开辟了道路。对 T 细胞调节途径的深入了解促进了免疫治疗。对干细胞样癌细胞及其在癌症转移和局部复发中的作用的认识导致了针对它们的药物的开发。同时，成像和手术技术的连续和快速发展显著提高了我们安全切除 ≥ 90% 肿瘤细胞的能力。虽然我们已经提高了从多个方向杀死细胞的能力，但我们仍然未能阻止大多数类型的癌症复发。在这里，我们分析了癌症进化中采用的策略，即染色体不稳定性 (CIN)、肿瘤内异质性 (ITH) 和癌症特异性代谢。这些策略决定了对当前癌症疗法的抵抗力。现在是时候专注于最大限度地延缓复发时间，使用针对癌症进化这些基本策略的药物了。了解 CIN 的控制和 ITH 的最佳状态是癌症进化中最重要的策略，可以促进改进的癌症治疗策略的发展，旨在将癌症转变为可控制的慢性疾病。
旋翼 - AUSA
旋翼 AH-64 阿帕奇长弓直升机提供昼夜和恶劣天气攻击直升机能力。阿帕奇是美国陆军的主要攻击直升机。它是一种反应迅速的机载武器系统，可以近距离和纵深作战，摧毁、扰乱或延缓敌军。阿帕奇飞机有四个版本：最初的 AH-64A 阿帕奇和阿帕奇长弓 Block I、II 和 III。AH-64A 阿帕奇于 1984 年首次进入服役。该飞机专为在世界各地作战和生存而设计。它配备了目标捕获指示瞄准器和飞行员夜视传感器，允许其两名机组人员在黑暗和恶劣天气下导航和攻击。阿帕奇的主要任务是使用“地狱火”导弹摧毁高价值目标。它还能够使用 30 毫米 M230 机头自动炮和 Hydra 70 火箭弹，对各种目标都具有致命性。阿帕奇的最大速度为 145 节。它的最大总重量范围为 240 海里（A 型）和 230 海里（D 型），并具有使用内部和外部油箱扩展范围的能力。阿帕奇拥有全套飞机生存设备，能够承受关键区域 23 毫米以下子弹的打击。阿帕奇武器包括地狱火导弹（RF/SAL 版本）、2.75 英寸火箭弹（所有版本）和 30 毫米 HEI 弹。AH-64D 长弓 Block II 是通过新生产和再制造 AH-64A 飞机的组合部署的。AH-64D 采用了长弓火控雷达 (FCR)，能够在白天或夜晚、恶劣天气和战场模糊条件下使用
大麦二萜类植物抗毒素抑制禾谷镰刀菌感染但增强大麦根部根腐病菌定植
植物免疫是一个多层次的过程，包括识别病原体的模式或效应物以引发防御反应。这些包括诱导通常会限制病原体毒力的多种防御代谢物。在这里，我们在代谢物水平上研究了大麦根与真菌病原体根腐病菌 ( Bs ) 和禾谷镰刀菌 ( Fg ) 之间的相互作用。我们发现大麦烷是一组以前未描述过的具有抗菌特性的罗丹烷相关二萜类化合物，是这些相互作用中的关键参与者。Bs 和 Fg 感染大麦根会引发 600 kb 基因簇中的大麦烷合成。在酵母和本氏烟中异源重建生物合成途径产生了几种大麦烷，包括功能最丰富的产品之一 19-b-羟基大麦三烯酸 (19-OH-HTA)。该簇二萜合酶基因的大麦突变体无法产生大麦烷，但出乎意料的是，Bs 的定植率却降低了。相比之下，另一种大麦和小麦真菌病原体禾谷镰刀菌在完全缺乏大麦烷的突变体中的定植率要高 4 倍。因此，19-OH-HTA 可增强 Bs 的发芽和生长，而抑制其他致病真菌，包括 Fg。显微镜和转录组学数据分析表明，大麦烷可延缓 Bs 的坏死营养期。综上所述，这些结果表明，诸如 Bs 之类的适应性病原体可以破坏植物的代谢防御，以促进根部定植。
番茄果实外果皮优先启动子的鉴定及在遗传工程中的应用
番茄 ( Solanum lycopersicum ) 是一种全球性种植的作物，具有巨大的经济价值。外果皮决定了番茄果实的外观，并在收获前和收获后保护其免受各种生物和非生物挑战。然而，目前还没有番茄外果皮特异性启动子，这阻碍了基于外果皮的基因工程。在这里，我们通过 RNA 测序和逆转录-定量 PCR 分析发现番茄基因 SlPR10 ( PATHOGENESIS RELATED 10 ) 在外果皮中大量表达。由 2087-bp SlPR10 启动子 ( pSlPR10 ) 表达的荧光报告基因主要在 Ailsa Craig 和 Micro-Tom 品种的转基因番茄植株的外果皮中检测到。该启动子进一步用于番茄中 SlANT1 和 SlMYB31 的转基因表达，它们分别是花青素和角质层蜡质生物合成的主要调节因子。pSlPR10 驱动的 SlANT1 表达导致花青素在外果皮中积累，赋予果实抗灰霉病和延长保质期，而 SlMYB31 表达导致果皮蜡质增厚，延缓水分流失并延长果实保质期。有趣的是，pSlPR10 和另外两个较弱的番茄外果皮优先启动子在转基因拟南芥 (Arabidopsis thaliana) 植物的子房中表现出一致的表达特异性，这不仅为番茄外果皮和拟南芥子房之间的进化同源性提供了线索，而且为研究拟南芥子房生物学提供了有用的启动子。总的来说，这项研究报告了一种理想的启动子，能够在番茄外果皮和拟南芥雌蕊中实现靶基因表达，并证明了其在番茄果实品质遗传改良中的实用性。
调查认知储备和词汇的在线研究
一生的经历和生活方式，例如教育和参与休闲活动，有助于积累认知储备 (CR)，从而延缓与年龄相关的认知衰退的发生。找词困难已被确定为老年人最突出的认知问题。目前尚不清楚 CR 是否可以缓解与年龄相关的找词困难。这项在线研究使用图片命名和言语流畅性任务，旨在调查 CR 对年轻人、中年人和老年人找词能力的影响。所有参与者都是右撇子，只会说英式英语。通过多年的教育和有关参与认知、休闲和体育活动频率的问卷调查来衡量 COVID-19 大流行之前和大流行期间的 CR。线性混合效应模型表明，老年人在动作和物体命名方面的准确性低于中年人和年轻人。中年人较高的 CR 预示着动作和物体命名的准确性更高。因此，高 CR 不仅对老年人有益，对中年人也有益。这种好处将取决于多种因素：潜在的认知过程、个人的一般认知处理能力以及任务要求是否高。此外，与老年人相比，年轻人和中年人表现出更快的物体命名速度。在疫情之前和疫情期间，CR 分数之间没有差异。然而，COVID-19 疫情对 CR 以及随后对词汇查找能力的影响可能要到长期才会显现出来。本文讨论了 CR 在健康老龄化中的意义以及在线进行语言生成研究的建议。
通过脑电图管理中风后抑郁症（PSD）以实现有效康复
卒中后抑郁症 (PSD) 对卒中患者的日常生活产生负面影响并延缓他们的神经系统康复。然而，传统的卒中后康复主要侧重于运动功能恢复，而很少关注情感功能障碍。有效的 PSD 管理，包括诊断、干预和随访，对于卒中后康复至关重要。作为神经系统的客观测量，脑电图 (EEG) 已被用于 PSD 的诊断和评估。在本文中，我们回顾了与 EEG 治疗 PSD 的临床应用最相关的文献，并提供了一个有助于在实践中选择合适方法的横断面。本研究旨在收集基于 EEG 的 PSD 诊断实证证据，回顾管理 PSD 的干预措施，并分析评估方法。总共从文献中选取了 33 项与 PSD 和抑郁症相关的诊断研究和 19 项干预研究。研究发现，基于频带和非线性动态方法分析的EEG特征能够量化皮质水平的异常神经反应，以用于PSD诊断和干预评估/预测。同时，基于EEG的机器学习也被应用于抑郁症的诊断和评估，以自动化和加速该过程，并且结果令人欣喜。虽然脑机接口（BCI）干预已经广泛应用于中风后运动康复和认知训练，但BCI情绪训练尚未直接用于PSD。这篇综述表明需要了解PSD的皮质反应以改进其诊断和精准治疗。它还表明未来的中风后康复计划应包括运动、情感和认知功能的训练课程，并密切监测它们的改善情况。
基于可穿戴脑电图的诊断
早期检测对于控制阿尔茨海默病 (AD) 进展和延缓认知衰退至关重要。磁共振成像等传统医疗程序成本高昂，需要长时间等待，并且需要复杂的分析。或者，在过去几年中，研究人员已经成功评估了基于机器学习和脑电图 (EEG) 的 AD 检测方法。尽管如此，这些方法通常依赖于手动处理或涉及非便携式 EEG 硬件。这些方面对于自动诊断而言并不理想，因为它们需要额外的人员并妨碍便携性。在这项工作中，我们报告了基于使用 16 个通道的商业 EEG 采集系统的自驱动 AD 多类判别方法的初步评估。为此，我们记录了三组参与者的 EEG：轻度 AD、轻度认知障碍 (MCI) 非 AD 和对照组，并实施了自驱动分析流程来区分这三组。首先，我们将自动伪影剔除算法应用于 EEG 记录。然后，我们从预处理的时期中提取了功率、熵和复杂性特征。最后，我们通过留一交叉验证使用多层感知器评估了多类分类问题。我们获得的初步结果与文献中的最佳结果（0.88 F1 分数）相当，这表明可以通过基于商业 EEG 和机器学习的自驱动方法检测 AD。我们相信这项工作和进一步的研究可能有助于在一次咨询会话中检测 AD，从而降低与 AD 筛查相关的成本并可能推进医疗治疗。© 2022 作者。由 Elsevier BV 出版这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）
研究主题为“糖尿病肾病：药物开发途径、药理学和潜在分子机制”的社论
糖尿病肾病 (DKD) 是导致肾衰竭的主要原因之一，会导致终末期肾病 (ESRD) 并影响全球近三分之一的糖尿病患者（ Cooper 和 Warren，2019 年；Tuttle 等人，2022 年）。 DKD 也是严重的长期并发症之一，不仅给糖尿病患者带来医疗费用，还大大增加了发病率和死亡率。生物学和药物开发之间存在巨大的知识差距，导致针对 DKD 的治疗方案不理想。迫切需要加深对 DKD 的了解，以开发新型疗法，这将有助于针对疾病早期发生的变化。人们还进行了多次尝试，将生物标志物发现和药物开发过程结合起来，以阻止和逆转 DKD 进展过程中不可避免的事件。然而，目前批准的治疗方案，如血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂、血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB) 和他汀类药物等，只能延缓但不能阻止肾功能的衰退和 ESRD 的进展 ( Gentile 等人，2014 年；Srivastava 等人，2020a 年；Hartman 等人，2020 年)。虽然这些治疗药物有助于减少 DKD 患者的白蛋白尿，但它们会使患者面临多种不良反应和药物不耐受。因此，为了改善糖尿病患者的肾功能，对新的治疗策略存在未得到满足的需求。目前有多种药物正在临床试验中，例如钠葡萄糖转运蛋白-2 (SGLT-2) 抑制剂和处于临床前阶段的药物，包括二肽酶转移酶-4 (DPP-4) 抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、N-乙酰丝氨
针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的肿瘤蛋白 p53:BCL-2 家族轴的钉合肽靶向递送
摘要：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 仍是一种难以治愈的疾病，需要新的治疗模式。在这项研究中，我们阐明了 DLBCL 的治疗协同作用，即使用钉合肽 ATSP-7041 重新激活肿瘤蛋白 p53，从而引发细胞凋亡，并使用 BH3 模拟物 ABT-263 (navitoclax) 增强其对 BCL-2 家族调节的敏感性。虽然这种组合在体外可有效激活 DLBCL 细胞凋亡，但在体内具有高毒性，导致治疗窗口过窄。因此，我们开发了一种靶向纳米药物递送平台，以保持这种组合的治疗效力，同时通过包装和靶向递送钉合肽将其毒性降至最低。我们开发了一种靶向 CD19 的聚合物囊泡，使用聚乙二醇二硫化物与聚丙二醇硫化物 (PEG-SS-PPS) 的嵌段共聚物将 ATSP-7041 递送到 DLBCL 细胞中。在体外优化了细胞内递送，并使用侵袭性人类 DLBCL 异种移植模型在体内进行了验证。ATSP-7041 的靶向递送可实现与 ABT-263 进行系统性联合治疗，从而延缓肿瘤生长、延长生存期且无明显毒性。这项工作证明了聚合物囊泡纳米药物抗原特异性靶向、体内靶向递送钉合肽以及通过直接激活 p53 和 BCL-2 家族调节对 DLBCL 进行协同双重内在凋亡治疗的概念验证。关键词：纳米药物、毒性、靶向、钉合肽、DLBCL、凋亡 D