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衍生的异种移植和类器官用于癌症药理学
由癌症干细胞 (CSC) 驱动的患者来源肿瘤异种移植 (PDX)/类器官 (PDO) 被视为转化肿瘤学最具预测性的模型。人们已经创建了能够反映患者群体的大型 PDX 集合，并广泛用于测试各种研究疗法，包括作为体内替代对象的群体试验。PDO 被认为是适合高通量筛选 (HTS) 的患者的体外替代品。我们通过转换现有的 PDX 库建立了一个癌症 PDX 衍生类器官 (PDXO) 生物库，并证实了 PDXO 与亲本 PDX 在基因组学、组织病理学和药理学方面具有高度相似性，表明两者之间存在“生物等效性或可互换性”。我们在此展示了 PDXO 生物库在 HTS“矩阵”筛选中的应用，包括先导化合物和适应症、免疫细胞共培养用于免疫治疗以及工程化实现体外/体内成像。这个大型生物库包含 550 多个不同癌症的 PDX/PDXO 配对，可能成为未来癌症药物研发的有力工具。
异染料素感应组蛋白脱甲基酶IBM1
。cc-by 4.0未经同行评审获得的未获得的国际许可证是作者/筹款人，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2024年4月6日。; https：//doi.org/10.1101/2024.04.04.04.05.588317 doi：biorxiv Preprint
异鼠李素通过靶向 ESR1 抑制卵巢癌进展
异鼠李素（ISO）（3'-甲氧基-3,4',5,7-四羟基黄酮）是一种黄酮醇苷配基，富含于水果、蔬菜和茶叶中，以及沙棘、驱虫斑鸠和黄芪等传统药物中（3,4）。多种研究表明，ISO具有显著的免疫调节、抗炎、心脑血管保护作用（5-7）。此外，其抗癌作用已在结肠癌（8）、乳腺癌（9）和肺癌（10）中得到证实。在这些肿瘤中，ISO通过抑制细胞增殖和迁移以及激活细胞凋亡（10,11）表现出全面的抗肿瘤活性。尽管ISO对癌细胞的抑制作用已被广泛研究，但其在OC治疗中的潜在作用和分子机制仍不清楚。
同种异干细胞移植后慢性淋巴细胞性白血病的演变
针对复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的同种异体干细胞移植（同种）可导致某些患者治愈。类似于化学疗法和靶向治疗，我们假设同种异体细胞免疫疗法（包括同种疗法和供体淋巴细胞输注（DLI））会通过将选择性免疫压力与T细胞区域的相互变化应用于选择性免疫压力，从而影响恶性进化。我们测试了由HLA匹配的AlloSCT +/- DLI治疗的24例患者，这是两个移植物与白血病（GVL）效应的两个介体。比较抗溶剂前样品表明，反应者（n = 13）和非反应者（n = 11）之间的关键差异是白血病细胞的细胞性。，我们通过11例移植后患者的整个外显纯度CLL对肿瘤细胞的突变轨迹进一步映射了突变轨迹，并发现了在非乳化性人类白血细胞抗原（HLA） - 匹配的异卵的8/11例患者中发现了8/11例患者的克隆白血病进化的证据。观察到CLL进化的不同模式，在每种情况下，这些变化都包括推定的CLL驱动程序。为了研究患者的免疫相关变体的存在，我们收集了19个细胞共培养CRISPR数据集，并确定了癌细胞对T细胞依赖性杀害的反应的最高正和负调节剂。我们发现，在Allo-SCT处理后出现了与T细胞杀伤相关的大多数突变，这表明GVL效应的选择性压力可能会驱动这些突变的演变。一起，这些数据将细胞同质性确定为CLL中GVL驱动的免疫敏感性的关键生物标志物，并说明白血病细胞如何进一步发展以逃避免疫监视。
基于重要性变化的性能下降及其在异种冗余驱动系统中的应用
摘要：重要性测度是识别和评估系统薄弱环节的重要方法，广泛应用于航空、航天、核能等系统的优化设计和维护决策。非相似余度作动系统（DRAS）是实现飞机姿态和飞行轨迹控制的关键飞机控制子系统，其性能和可靠性直接影响飞机的飞行品质和飞行安全。本文分别考虑Birnbaum重要性测度（BIM）和综合重要性测度（IIM）对DRAS中关键部件可靠性变化的影响，首先考虑了性能退化和功率不匹配导致不同部件物理故障特征的差异，然后分析了DRAS中关键部件的可靠性变化。然后通过假设 DRAS 组件的随机退化过程遵循逆高斯 (IG) 过程来估计系统中每个组件的可靠性。最后，使用 BIM 和 IIM 识别系统的薄弱环节，以便在维护期间将资源合理地分配给薄弱环节。所提出的方法可以为人员维护提供技术支持，从而以最小的生命周期成本提高系统可靠性。
使用鸡蛋绒毛膜膜膜的异种移植模型
背景：非转移性肌肉浸润性尿路上皮膀胱癌（MIBC）的预后较差，护理标准（SOC）包括基于新辅助顺铂的化学疗法（NAC）与膀胱切除术相结合。接受NAC的患者与单独的膀胱切除术相比，总体生存率的最多<10％。这个主要的临床问题强调了我们对抵抗机制的理解和对可靠的临床前模型的需求。鸡肉胚胎绒毛膜膜膜（CAM）代表了免疫功能低下的小鼠的快速，可扩展且具有成本效益的替代方法，用于在体内建立患者衍生的异种移植物（PDX）。cam- PDX利用易于获得的植入支架和富含血管的，免疫抑制的环境，用于植入PDX肿瘤和随后的功能研究。方法：我们使用CAM-PDX模型优化了原发性MIBC肿瘤的植入条件，并在基于顺铂的化学疗法反应之间进行了一致性，对患者的化学疗法反应与使用免疫组织化学标志物相结合的PDX肿瘤对PDX肿瘤进行了匹配。我们还使用肿瘤生长测量方法和对增殖标记物的免疫检测，KI-67测试了CAM-PDX上抗化疗的膀胱癌的精选激酶抑制剂反应。结果：我们的结果表明，在CAM上生长的原发性，耐NAC的MIBC肿瘤具有组织学特征 - 以及基于顺铂的基于顺铂的化学疗法耐药性，可在诊所观察到匹配的父母人类肿瘤标本。结论：我们的数据表明，基于顺铂的化学疗法抗性表型与原发性患者肿瘤和CAM-PDX模型之间的一致性。患者肿瘤标本成功地植入了CAM上，并显示出对双重EGFR和HER2抑制剂治疗的肿瘤生长大小和增殖的降低，但对CDK4/6或FGFR抑制没有明显的反应。此外，蛋白质组知情的激酶抑制剂在MIBC CAM-PDX模型上使用了新型治疗剂的快速体内测试的整合，从而为更复杂的细胞前小鼠PDX实验提供了更为有效的临床试验设计，旨在为具有有限治疗选择的患者提供最佳的精确药物。
心脏异种移植对患有复杂先天性心脏病的婴儿的管理
背景心脏移植是治疗儿童终末期心力衰竭的最有效疗法。短期和长期成果达到了历史高潮。在1984年进行了总共30次小儿心脏移植，中位生存期为3。5年（1）。今天，全球有600多名儿童每年接受心脏移植，预计总体中位生存期为18年。结果在早期接受移植的患者中是依赖年龄且优越的。婴儿的中位生存期为24。5年，而在11-17岁之间移植的人为14。3年。超过60％的婴儿在移植后一年生存的婴儿仍然活着25年后（2）。尽管有这些出色的结果，但在过去的10年中，年度移植数量仍然停滞不前。20％至30％的移植儿童每年都会在候补名单上死亡，然后才能找到合适的器官（3）。这样做的主要原因很简单 - 移植的需求超过已故人类捐助者心的可用供应。
如果异种移植能够解决捐赠器官短缺的问题会怎样？
尽管器官和细胞同种移植（来自同一物种的捐赠者）领域仍然有限，但异种移植（来自希腊语 xenos，意为“外国的”）可以缓解对捐赠器官日益增长的需求。异种移植，即将动物来源的器官和细胞移植到人体内，目前是一个非常活跃的研究重点，因为它克服了组织工程中遇到的一些障碍，例如血管重建和神经支配。人们对异种移植兴趣的复苏主要归因于基因编辑技术的改进（例如 CRISPR/Cas9），因为已经培育了基因工程动物来克服器官排斥。然而，异种移植也引发了多个应予以考虑的生物学和伦理问题。
表达异源重组酶的植物中同源重组的刺激
背景：CRISPR/Cas 和 TALEN 技术的进步激发了人们对植物基因编辑机会的兴奋。CRISPR/Cas 被广泛用于通过诱导靶向双链断裂 (DSB) 来敲除或修改基因，而双链断裂主要通过易出错的非同源末端连接或微同源介导的末端连接进行修复，从而导致可能改变或消除基因功能的突变。尽管此类突变是随机的，但它们发生的频率足以使有用的突变能够通过筛选定期识别。相比之下，用替代等位基因或具有特定特征修饰的拷贝替换整个基因的基因敲入目前还不常见。通过同源定向修复进行基因替换（或基因靶向）在高等植物中发生的频率极低，使得筛选有用事件变得不可行。通过抑制非同源末端连接和/或刺激同源重组 (HR) 可以增加同源定向修复。在这里，我们通过评估多种异源重组酶表达对烟草植物染色体内同源重组 (ICR) 的影响，为提高基因置换效率铺平了道路。结果：我们在含有高度敏感的 β -葡糖醛酸酶 (GUS) 型 ICR 底物的烟草转基因系中以不同的组合表达了几种细菌和人类重组酶。使用病毒 2A 翻译重编码系统实现了多种重组酶的协调同时表达。我们发现大多数重组酶在花粉中显著增加了 ICR，其中 HR 将由减数分裂期间发生的程序化 DSB 促进。DMC1 表达在初级转化体中产生了对 ICR 的最大刺激，其中一种植物的 ICR 频率增加了 1000 倍。对纯合 T2 植物系中的 ICR 的评估表明，ICR 增加了 2 倍到 380 倍，具体取决于表达的重组酶。相比之下，营养组织中的 ICR 仅适度增加，异源重组酶的组成性表达也降低了植物的育性。结论：异源重组酶的表达可以大大增加植物生殖组织中 HR 的频率。将此类重组酶表达与使用 CRISPR/Cas9 诱导 DSB 相结合可能是从根本上提高植物基因替换效率的途径。