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优化同种异体细胞疗法制造过程
经修订的1995年《私人证券诉讼改革法》的含义中，本演讲和随附的任何口头评论都包含“前瞻性陈述”。前瞻性陈述是不是历史事实的陈述，并且不受限制地包括与未来事件有关的陈述；我们未来的财务绩效或状况；业务策略；关于发展里程碑，临床试验和监管活动的预期时间和计划；候选产品的估计市场机会；关于潜在费用，里程碑和特许权使用费的陈述，我们可能会根据我们的合作协议收到的陈述；以及预期发展工作的未来结果。诸如“期望”，“感觉”，“相信（S）”，“ Will”，“ May”，“预期”，“潜在”，“潜在”或类似表达式的词，旨在识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述是基于管理层对未来事件的当前期望，仅截至本演讲之日，并且受到许多重要的风险和不确定性，这些风险和不确定性可能导致实际结果与此前外观上的陈述中所规定的或所暗示的陈述具有物质上和不利的差异。除法律要求外，我们没有义务更新这些前瞻性陈述，或更新实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果有实质性差异的原因，即使将来有新信息可用。这些风险和不确定性包括但不限于：我们与罗氏的合作协议可能及早终止的事实；我们将对我们的合作者协作计划推进发展计划的努力和资源的控制和资源有限的事实；与进行临床试验有关的风险；我们的任何候选产品是否会被证明是安全有效的；我们为继续运营提供资金的能力；我们依靠第三方在业务的各个方面；目标市场的竞争；我们保护我们的知识产权的能力；我们保留关键科学或管理人员的能力；以及我们向美国证券交易委员会提交的文件中描述的其他风险和不确定性，包括标题“风险因素”。
急性缺血性中风的同种异体干细胞疗法
Troke是全球第二大死亡原因和残疾的主要原因，2019年归因于中风的660万人死亡。1个基于证据的再灌注疗法，包括触发性肢体分解2,3和机电血栓切除术（MT），4种被广泛用于中风治疗。尽管这些治疗方法发生了不同，但大约50％的患者仍在中风后3个月经历残疾，4强调了这种治疗方法的复杂性和持续的辩论。这种动态景观强调了需要新的治疗选择和扩展治疗窗口的需求。细胞疗法通过调节免疫反应，提供神经保护作用6并恢复受伤大脑中的神经回路，从而在增强功能性重复方面有希望5。7各种细胞类型（间充质干细胞，骨覆盖单核细胞，8个神经干细胞，9和诱导的实力干细胞7,10）和给药途径（内部，动脉内和脑内和脑内11-13）在不同的时间（数小时到几个月）中探索了11-13。4,14
成功使用Narsoplimab治疗同种异体移植
TO THE EDITOR: Hematopoietic cell transplantation-associated thrombotic micro- angiopathy (TA-TMA) is a unique thrombotic and in fl ammatory disorder that complicates the post allogeneic hematopoietic cell transplantation (alloHCT) course in up to15% of patients [ 1 , 2 ], leading to a signi fi cant increase in morbidity and mortality [ 3 ].ta-tma的中位时间为86天[4]。内皮损伤是TA-TMA的关键事件，随后的内皮细胞损伤传播了促炎性细胞因子，导致补体的替代和凝集素途径激活[5，6]。溶血性贫血导致ta-TMA的特征[2]，导致预期输血需求更长，血小板减少症和广泛的器官功能障碍。历史上缺乏统一接受的临床诊断标准，而Ta-TMA通常与共同表现的AllOHCT后其他混杂并发症相吻合，这使得诊断具有挑战性。最近发表了多个社会为TA-TMA建立共识定义的努力[7]。移植物 - 抗宿主疾病（GVHD）本身以及通常用于预防性的药物，例如钙调神经蛋白抑制剂（CNI）或雷帕霉素（MTOR）抑制剂的哺乳动物靶标，通常与增强TA-TMA的含义有关，并使其诊断和管理复杂化。越来越多的证据表明，既有或新型的内皮功能障碍可能会为TA-TMA创造必要的免疫 - 炎症环境，这一过程可能会因GVHD而加剧[9，10]。CNI通过直接的细胞毒性损伤，血小板抑制蛋白升高和前列环蛋白降低引起内皮病，而MTOR抑制剂则阻止内皮修复并减少VEGF的产生[11]。在识别TA-TMA时通常将CNI和/或MTOR抑制剂撤回通常是作为主要干预措施的[12]。但是，由于TA-TMA可以在AllOHCT后和/或具有Active GVHD的早期发生，因此这种方法可能具有挑战性。使用抗C5单克隆抗体eculizumab在小儿TA-TMA患者中表现出了有希望的活性，导致1年的总生存率（OS）为66％（对照组为16.7％）[13]。在TA-TMA的成年患者中，小型回顾性研究报告了大多数患者的eculizumab的血液学反应，但是，OS有限，在TA-TMA诊断后30周时只有三分之一的患者生存[14]。narsoplimab（华盛顿州西雅图的Omeros Corporation）是一种新颖的，完全人类的免疫球蛋白G4单克隆抗体，抑制Mannan结合凝集素 -
可转换同种异体 CAR-T 的临床前表征...
• Allo-RevCAR-T 细胞的激活严格依赖于 CD123 阳性靶细胞和 R-TM123 的存在。 • 由 R-TM123 重定向的 Allo-RevCAR-T 细胞可在体内和体外有效裂解 CD123 阳性 AML 细胞。 • 体外裂解原代 AML 细胞的 EC 50 值处于 R-TM123 浓度的低皮摩尔范围内。总之，临床前数据支持在首次人体研究中对 AVC-201 进行临床探索。成熟的制造工艺可产生高水平的完全编辑细胞，使 AVC-201 成为 CD123 阳性血液系统和淋巴系统恶性肿瘤患者有前途的现成治疗选择。
p-muc1c-allo1 同种异体 car-t 细胞的 1 期研究...
背景 晚期不可切除和/或转移性癌症患者迫切需要治疗。粘蛋白 1 (MUC1) 是一种特征明确的异二聚体糖蛋白，在许多上皮源性肿瘤中过表达，由非共价连接的 N 端 (MUC1-N) 和 C 端 (MUC1-C) 单体组成。MUC1-C 表位选择性地出现在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等上皮源性实体瘤中。由于细胞极性的丧失，MUC1-C 也广泛且易于在整个肿瘤组织中表达，这是肿瘤发生的标志之一。 P-MUC1C-ALLO1 是一种针对 MUC1-C 表位的完全同种异体 CAR-T，采用非病毒转座子整合（piggy-Bac ® DNA 递送系统）制造，可产生高度富集的 T 干细胞记忆 (T SCM) 产品。它含有 3 个转基因：基于抗 MUC1-C 人源化 scFv 的 CAR、用于提高产品同质性的 DHFR 药物选择基因和基于 iCasp9 的安全开关基因（可在需要时快速消融 CAR-T）。这些细胞使用 Cas-CLOVER ™ 位点特异性基因编辑系统进行基因编辑，通过敲除 T 细胞受体 β 链 1 基因来消除所有细胞中内源性 T 细胞受体的表达以防止移植物抗宿主 (GvH) 反应，并敲除 b2-微球蛋白基因以消除 MHC I 类的表达，从而减弱宿主抗移植物反应。在小鼠三阴性乳腺癌和卵巢癌模型中观察到 P-MUC1C-ALLO1 的临床前疗效，这为这项首次人体 (FIH) 1 期试验提供了理论依据。方法这是一项 1 期、多中心、开放标签、FIH、3+3 设计，旨在评估 P-MUC1C-ALLO1 对 RECIST 1.1 可测量且对标准治疗有抵抗力/不适合的晚期或转移性上皮源性癌症患者的作用。最多 100 名患者将被纳入 4 个单次和周期性给药组，使用两种不同的淋巴细胞清除 (LD) 方案（环磷酰胺/氟达拉滨 ± 利妥昔单抗）。每个组的计划剂量递增范围为 0.75 至 15 x 10 6 细胞/kg。本研究的主要目标包括确定最大耐受剂量 (MTD)、评估总体安全性和耐受性、初步疗效和疾病反应。探索性终点将包括 MUC1-C 肿瘤表达和与反应的相关性、P-MUC1C-ALLO1 细胞动力学和生物标志物分析，包括 MUC1 相关肿瘤标志物 CA15-3 和 CA27-29 和 CTC。结果迄今为止，已有三名患者接受了 P-MUC1C-ALLO1 治疗（食管腺癌、结直肠腺癌和乳腺癌）。迄今为止，P-MUC1C-ALLO1 治疗耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性、CRS 或 GvH 疾病。本研究继续招募受试者，并将提供更新的数据。试验注册 NCT05239143
同种异体启动作为一种通用抗病毒疫苗
摘要背景：我们提出了一种新颖的同种启动方法的原理，该方法可作为通用抗病毒疫苗为老年人服务，并有助于重塑衰老的免疫系统，以逆转免疫衰老和炎症。这种方法有可能保护最脆弱的人群免受疾病侵害，并为社会带来不可估量的经济效益。建议对健康的老年人进行同种启动，以提供普遍保护，防止任何类型的病毒感染进展，包括防止当前爆发的 COVID-19 感染进展，以及致病 SARS-CoV-2 病毒的任何未来变体或下一个“疾病 X”。同种启动是 COVID-19 大流行的替代方法，如果引发中和抗体保护的疫苗接种策略失败或无法保护脆弱的老年人群，它可以提供后备方案。同种启动是使用激活的、故意错配的、体外分化和扩增的活 Th1 样细胞 (AlloStim ® ) 进行的，这些细胞来自目前在临床上用作实验性癌症疫苗的健康供体。多次皮内注射 AlloStim ® 可使循环中的同种异体特异性 Th1/CTL 记忆细胞滴度占主导地位，从而取代老化免疫系统中衰竭的记忆细胞的主导地位。遇到病毒后，同种异体特异性记忆细胞的旁观者激活会立即释放 IFN- ϒ ，从而形成“抗病毒状态”，旁观者激活先天细胞效应细胞并激活交叉反应性同种异体特异性 CTL。以这种方式，同种异体特异性 Th1/CTL 的非特异性激活会引发一系列空间和时间免疫事件，从而限制早期病毒滴度。在 IFN- ϒ 的背景下，裂解的病毒感染细胞会释放内源性热休克蛋白 (HSP) 和 DAMP，为原位疫苗接种创造条件，从而产生病毒特异性 Th1/CTL 免疫。这些病毒特异性 Th1/CTL 提供杀菌免疫和记忆，以防止疾病复发，同时增加循环中能够对下一次病毒遭遇作出反应的 Th1/CTL 池。结论：同种异体启动有可能提供针对病毒性疾病的普遍保护，并且是一种逆转免疫衰老和反调节慢性炎症（炎症老化）的策略。同种异体启动可用作抗病毒疫苗的佐剂，并可作为未知生物威胁和生物经济恐怖主义的对策。关键词：COVID-19、免疫衰老、炎症老化、细胞疗法、免疫疗法、疫苗
多伦多的边缘同种异体移植移植程序
大多数感染患者没有症状或较小症状。有时感染会产生永久性的大脑或神经损伤。该病毒是由昆虫叮咬传播的，也是通过输血，器官或组织移植传播的。这是安大略省的一个相当新的问题。我们还不知道感染这种感染的可能性，但是我们的器官移植受者已经被感染了。尽管有些人已经康复，但有些人已经残疾或死亡。目前，排除了症状可疑最近感染症状的供体的血液，组织和器官。
cas-clovertm基因编辑，用于同种异体car-t ...
优点•质量：健康供体材料，可持续效力和制造性•TAT：通用，货架上的货架产品，可提高患者的访问和降低成本•可伸缩性/成本：用于单个制造业的众多患者的大量剂量
癌症的同种异体汽车T细胞疗法
由患者自己的T细胞产生的自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法改变了血液逻辑恶性肿瘤的治疗景观，但具有一些缺点，可以防止大规模临床应用，包括供应，患者T细胞健康，治疗差异和制造量有限。同种异体或货架上的CAR T细胞疗法有可能克服自动疗法的许多局限性，目的是为所有有资格获得治疗的患者带来好处。这篇评论强调了癌症的同种异细胞疗法的进展和挑战，以及在临床上和临床试验中评估的各种方法，以增强同种异体CAR T细胞的效果和抗肿瘤功效，包括新策略，以避免免疫反应。
同种异体加工的胸腺组织-AGDC（Rethymic®）
简介Rethymic®由培养的胸腺组织（CTT）组成，该组织被处理以保留胸腺上皮细胞并耗尽大多数供体胸腺细胞，然后再将胸膜细胞植入接受者Quadriceps肌肉中的口袋。ctt的作用与正常胸腺组织相似，产生免疫功能的幼稚T细胞（CD3+ CD4+ CD45RA+ CD62L+和CD3+ CD8+ CD8+ CD45RA+ CD62L+细胞），可以迁移到外围，并以CD3+ CD4+ CD4+ CD3+ CD3+ CD8+ CD8+ CD8+细胞迁移。在CTT移植后，受体骨髓干细胞转到移植组织以发展为受体T细胞。受体树突状细胞删除了与树突状细胞过于结合的任何发育中的胸腺细胞或CTT中供体胸上皮的结合。没有T细胞会攻击受体或CTT离开胸腺。 天真的T细胞出现在植入后6个月和12个月之间的外周血中出现（Markert，2022）。 再生剂量取决于组织切片的总表面积和受体的身体表面积（BSA）。 将切片定义为单个滤膜上的内容。 建议的剂量范围是每m 2受体BSA的再生表面积2至22,000 mm 2。 根据制造商预先计算的特定患者（FDA，Rethymic全处方信息，2021年），在单剂量单位中最多提供42片切片。 Markert及其同事（2022）在1993年至2020年中证明了10个前瞻性，单中心的开放标签研究的功效。 总共招募了105名患者并接受了CTT移植。 呼吸衰竭是负责的原因没有T细胞会攻击受体或CTT离开胸腺。天真的T细胞出现在植入后6个月和12个月之间的外周血中出现（Markert，2022）。再生剂量取决于组织切片的总表面积和受体的身体表面积（BSA）。将切片定义为单个滤膜上的内容。建议的剂量范围是每m 2受体BSA的再生表面积2至22,000 mm 2。根据制造商预先计算的特定患者（FDA，Rethymic全处方信息，2021年），在单剂量单位中最多提供42片切片。Markert及其同事（2022）在1993年至2020年中证明了10个前瞻性，单中心的开放标签研究的功效。总共招募了105名患者并接受了CTT移植。呼吸衰竭是负责，除先天性小没有小没有小没有障碍和/或接受了先前的治疗外，有10名患者有诊断。中包括95例。For inclusion, patients had to have athymia as defined by flow cytometry demonstrating a circulating CD3+ CD45RA+CD62L+ T cell count lower than 50/mm 3 or less than 5% of the total T cell count on 2 separate flow cytometry analyses (1 performed within 3 months and 1 performed within 1 month before administration of CTT), unless they were enrolled in the expanded access protocol, according to which the naïve T cell计数可能高于50mm 3。其他关键资格标准包括CDGA或FOXN1缺乏症以及与SCID相关的遗传缺陷。排除标准包括在给药前4周内进行心脏手术，外科医生或麻醉医生确定的手术不良，HIV感染，事先尝试进行免疫结构，呼吸机依赖性和巨细胞病毒（CMV）感染，需要用于需要免疫抑制的患者。免疫抑制是根据对植物凝集素（PHA）的增生反应，无论典型或非典型表型。在疗效分析集（EAS）中，有95例先天性胸肌患者中有93例CDGA诊断和2例FOXN1缺乏症。Kaplan-Meier估计在收到CTT后1年和2年内EA的生存率分别为77％和76％。 EA的中位随访时间为7。6年，范围从0到25。5年。 CTT移植后约1-2年，T细胞计数达到了峰值。Kaplan-Meier估计在收到CTT后1年和2年内EA的生存率分别为77％和76％。EA的中位随访时间为7。6年，范围从0到25。5年。CTT移植后约1-2年，T细胞计数达到了峰值。对于收到CTT后1年活着的患者，中位随访时间为10.9岁的估计存活率为93％。幼稚的T细胞数量从所有患者开始为0，并在2年内增加到最高数量。通过对有丝分裂原和抗原的增生反应研究 T细胞功能。 在大多数患者中， b细胞和NK细胞计数保持在正常范围内，几乎所有患者都能够阻止IgG替代疗法（Markert，2022）。 有105例患者，有32例至少有1例严重不良事件的患者，35例至少有1例威胁生命的不良事件，以及26例与事件有关的死亡。 总共有53例患者被归类为严重，13例被归类为威胁生命，11例患有致命感染。 在CTT移植后的第一年，总共报道了78种新的病毒感染。 105例患者中共有28例死亡；由于CTT移植后进行了SCID诊断，因此认为26例与不良事件有关，另有2例报告在研究后报告。 在移植后的第一年，在28例死亡中，22例死亡（包括13例与感染有关的死亡中的12例）发生，而患者仍然是免疫缺陷的。T细胞功能。b细胞和NK细胞计数保持在正常范围内，几乎所有患者都能够阻止IgG替代疗法（Markert，2022）。有105例患者，有32例至少有1例严重不良事件的患者，35例至少有1例威胁生命的不良事件，以及26例与事件有关的死亡。总共有53例患者被归类为严重，13例被归类为威胁生命，11例患有致命感染。在CTT移植后的第一年，总共报道了78种新的病毒感染。105例患者中共有28例死亡；由于CTT移植后进行了SCID诊断，因此认为26例与不良事件有关，另有2例报告在研究后报告。在移植后的第一年，在28例死亡中，22例死亡（包括13例与感染有关的死亡中的12例）发生，而患者仍然是免疫缺陷的。