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审查 - 急性髓样白血病中同种异体移植的指示
＊频率，响应率和结果度量应通过风险类别进行报告，如果有足够的数量可用，则应通过指示的特定遗传病变。†主要基于在经过跨治疗的患者中观察到的结果。根据可测量残留疾病分析的结果，在治疗过程中可能会发生变化。•并发套件和／或FLT3基因突变不会改变风险分类。§AML被归类为不良风险。||仅影响Cebpa基本亮氨酸拉链的框内突变，无论它们是否以单相关还是双重突变的形式出现，都与有利的结果有关。¶（t （9; 11）的存在P21.3; Q23.3）优先于罕见的，并发的不良风险基因突变。#Eccluding KMT2A部分串联复制（PTD）。＊＊复合核型：在没有其他类别定义的重复遗传异常的情况下，$ 3无关的染色体异常；不包括三个或三个或多个三分之一的高二倍体核型（或多个多核），没有结构异常。††单粒核型：存在两个或更多不同的单色（（不包括X或Y（Y（Y（Y（Y））），或一个单个常染色体单子弹结合使用，与至少一个结构性染色体异常相结合，不包括核心结合因子AML）。‡‡目前，如果这些标记与有利的风险AML亚型共发生，则不应将这些标记用作不良预后标记。从参考文献6ATP53在变异等位基因部分至少为10％处的ATP53突变，与TP53等位基因状态（单或双重突变无关； TP53突变与AML与复合和单核核型显着相关。
FEP 8.01.52干细胞疗法的骨科应用（包括与自体骨髓一起使用的同种异体移植物和骨替代物）
制定了FEP医疗政策手册中包含的政策，以协助管理合同福利，并且不构成医疗建议。他们无意代替或代替从业人员或其他医疗保健专业人员的独立医疗判断。Blue Cross和Blue Shield协会不打算由FEP医疗政策手册或任何特定的医疗政策，建议，倡导，鼓励或劝阻任何特定的医疗技术。与医疗技术相关的医疗决定应与成员/患者与其医疗保健提供者协商时严格做出。在医学上有必要的特定服务或供应的结论并不构成蓝十字和蓝盾服务福利计划涵盖（或支付）本服务或特定成员供应的代表或保证。
同种异体困境深层前层角膜成形术（...
健康的角膜上皮不断被源自角膜缘角膜层状干细胞的细胞更新[1]。几种病理条件会损害这些细胞，导致干细胞缺乏症（LSCD），其中纤维血管结膜上皮取代了甲状腺上皮细胞。一小部分的边缘干细胞可能足以使整个角膜上皮化[2]。LSCD可能发生在先天性厌氧菌中，在重复的眼科手术后对边缘的热或化学损害后创伤后发生，或与眼表面的慢性炎性疾病有关。LSCD经常导致受影响的眼睛的功能失明[3]。除了表面不透明度和复发性上皮缺陷外，这些患者还经常还具有质状疤痕，稀疏或角膜穿孔的经常性基质溃疡[4，5]。如果传统的穿透性角化膜成形术是在与基质病理和LSCD结合的眼睛中进行的，则很可能对最初清晰的移植物的结膜化，角膜内皮恢复和随后的移植失败。在LSCD中，必须嫁接边缘干细胞或替代性表演干细胞，以确保角膜表面足够的上皮覆盖范围。同种异体穿透性中央环境成形术使用供体角膜的分散式三角形成移植物，该移植物包含额外的边缘组织几个时钟小时[6-8]。这种方法首先由Sundmacher和Reinhard等人在1996年描述。并在接下来的几年中进一步发展。我们命名[6-8]具有长达40％圆周的一个新月形边缘区域的供体组织将其集中植入受体的角膜中[1，6，7]。在这种移植后，拒绝通常不仅对移植的边缘干细胞，而且还会发生在同种异体角膜内皮上，即使进行全身免疫抑制治疗也是如此[1，9]。在过去的20年中，在许多地区，各种适应症的层状角膜移植数量稳步增加[10]。层状程序，例如降落剥离自动内皮角膜造口术（DSAEK），降落膜膜内皮性角膜膜成形术（DMEK）（DMEK）或深层层状角膜置换术或深层层状角化膜成形术（DALK）提供了超过渗透性的依从性依赖的依从性的（dalk），该依赖的陪伴下层的陪伴下层，并获得了陪伴的陪伴。角膜疾病。Dalk比PK的优势是术后较高的内部细胞计数，并且由于缺乏内皮排斥而导致内皮失代偿的风险较低[11-13]。一份病例报告描述了两种情况下的双侧边缘干细胞缺乏症的深层前层状环膜成形术。然而，使用了直径11至11.5 mm的移植物，其中包括整个角膜，包括边缘[14]。我们假设一种替代性的，甚至更多的组织较高的方法，其中选择了正常的移植直径，类似于困境角化膜成形术技术，同时保留了患者自己的内皮。这确保了在伤口愈合的初始阶段，通常对通常的血管巩膜和结膜有所不同，这伴随着炎症活性的增加。此外，这种方法允许在即将发生的角膜锻炼的紧急情况下进行更安全的解剖，其中广泛的大直径角膜剖定增加了降膜膜的穿孔风险。我们提出，在保留受体的健康内皮细胞的同时，在执行Limbo-kerato-plasty时，内皮失代偿率较低。
SGLT2抑制剂和对比造成的急性肾脏损伤的风险：PCI试验的时间？ 经皮球主动脉的长期结果... 代谢相关脂肪肝病和... 的作用 小脑：“小”大脑及其大作用 肾脏疗法中细胞外囊泡的方法 ix Zjazd polskiego towarzystwaneurologów... 同种异体后的抗性病毒感染的治疗... 当前对主要纵隔大B细胞淋巴瘤的知识和管理 治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤（... pembrolizumab治疗期间的难治性大胆刺虫类药物在先进的非小细胞肺癌的一线治疗 使用GAD65抗体的自身免疫性颞叶癫痫的管理：四个病例报告
- 葡萄糖共转移蛋白-2抑制剂（SGLT2I）可有效减少2型糖尿病患者的主要性心血管事件，这些糖尿病患者已经确立了患有疾病的疾病，或者处于这种疾病的高风险[1，2]。此外，在SGLT2I用户中，无论糖尿病或左心室射血分数如何，心血管死亡和住院的心力衰竭降低[3，4]。在患有慢性肾脏疾病的患者中，SGLT2I降低了疾病进展或心脏病的风险[5]。然而，在原发性经皮冠状动脉干预（PCI）时，尚未评估针对对比造影诱导的急性肾损伤（CI-AKI）的潜在保护作用。ST段抬高心肌梗塞与各种并发症有关，其中Ci-Aki显着影响患者死亡率[6]。在本期刊中，Kültürsay等。[7]通过对295名患有ST段升高的肌肉螺栓梗塞的糖尿病患者进行回顾性研究，对此主题进行了一些启示。作者比较了或不接受背景治疗的患者与SGLT2I（包括Empagliflozin和Dapagli- Flozin）的CI-AKI风险。在治疗组中，对药物的暴露时间至少在PCI前6个月，确保了足够的时间使该药物发挥其多效性作用并影响心脏原始系统。作者采用了与肾脏疾病一致的CI-AKI定义：改善全球结果指南，其特征是肌酐水平升高≥0.3mg/dl基线值
同种异体CAR-T治疗技术：是否实现了承诺？
摘要：在过去的十年中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已成为B细胞恶性肿瘤患者的真正治疗选择，同时正在为将这种疗法扩展到其他恶性肿瘤和更广泛的患者人群。然而，仍然存在一些限制，包括与自动车型的耗时和个性化制造相关的限制。目前正在开发出具有低质同种异体反应性的“现成”同种异体CAR-TS的技术，并且非常关注基因编辑技术。尽管这些技术具有许多优势，但它们也具有强大的局限性，包括在DNA中发生双链断裂，并具有多种相关的安全风险以及缺乏调节。作为另一种非基因编辑技术，提供了一种有趣的方法，可以在将来支持同种异体CAR-TS的开发，并具有微调基因表达和易于发育的可能性。在这里，我们将审查可以制造同种异体CAR-TS的不同方式，并讨论当前使用哪些技术。将总结成功治疗同种异体CAR-TS的最大障碍，最后，与其自体同行相比，当前的同种异体CAR-TS的临床证据概述。
自体和同种异体人类原代胆管细胞器官的免疫原性
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此版本的版权持有人于2024年1月14日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.01.11.574744 doi：biorxiv Preprint
brightmemtm角膜同种异体的眼表面重建是耐用上皮再生的基础
背景持续的角膜上皮缺陷持续的角膜上皮缺陷（PCED）发生在角膜损伤后的再上皮化失败时。根据最近的估计，美国大约每年有97,000例PCC（7）。尽管在延迟愈合被认为是病理学时没有共识的定义或特定时间范围（5,6），但对于角膜上皮缺陷的任何长时间愈合时间都会增加基质融化，减少视力的雾霾或疤痕或感染的风险。对支持健康上皮细胞的底物对上皮地下膜的损害可能导致复发性角膜侵蚀（8）。因此，尽可能快地治愈任何角膜上皮缺陷对于防止长期并发症和视力降低至关重要。
通过失活 HLA I/II 类基因调节剂和破坏免疫突触来生成免疫逃避同种异体 CAR T 细胞
背景：自体 CAR T 细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗。然而，使用患者的 T 细胞进行制造限制了这些疗法的广泛使用。使用健康供体 T 细胞制造的现成同种异体 CAR T 细胞可能通过提供产品的一致性、即时可用性和可扩展制造的便利性来解决这些限制。然而，对同种异体 CAR T 细胞的临床反应可能受到免疫排斥的限制。以删除 β2-微球蛋白为中心的免疫“隐身”策略避免了 CD8 T 细胞的排斥，但可能引起强烈的 NK 细胞反应性。此外，CAR T 细胞活化后诱导 HLA II 类表达可能会增加 CD4 T 细胞排斥的风险。我们之前表明，RFX5（HLA I/II 类基因的转录调节因子）的失活可有效抵抗 T 细胞排斥并降低 NK 细胞同种异体反应性。在这里，我们描述了一种额外的抗排斥策略，即失活 CD58 和 ICAM-1，它们是同种反应性 T/NK 细胞有效识别和溶解所需的免疫突触的关键组成部分。同种异体 CAR T 细胞中任一基因的敲除均降低了同种异体反应性，并与 RFX5 KO 结合使用可带来更大的生存益处。方法：使用 CRISPR/Cas9 技术敲除 RFX5、B2M、CD58、ICAM-1 和/或 TRAC。在使用同种异体 T 细胞、NK 细胞或 PBMC 的混合淋巴细胞反应 (MLR) 测定中评估了具有隐形修饰的细胞的生存率。在连续刺激测定中评估了 CAR T 细胞的细胞毒性。结果：靶向删除 RFX5、CD58 和 ICAM-1 的 CAR T 细胞表现出增强的生存率，而未经修饰的 CAR T 细胞很快被 HLA 不匹配的 T 细胞消灭（p<0.0001）。 CD58 KO 与 RFX5 KO 的组合增强了 MLR 测定中的逃避（p<0.0001），而未隐藏的对照和 B2M KO 细胞分别被同种异体 T 细胞和 NK 细胞消除。CD58 KO 和 ICAM-1 KO CAR T 细胞中的 HLA 分子表达不受影响，因此不会引发同种异体 NK 细胞反应性。重要的是，CD58 或 ICAM-1 的失活不会影响细胞毒活性或引发 IL-2 独立的 CAR T 细胞生长。结论：靶向删除 CD58 或 ICAM-1 可有效降低同种异体 CAR T 细胞的 T 细胞排斥，而不会触发 NK 细胞排斥或影响效应功能，并与 RFX5 KO 协同作用。现成的免疫逃避 CAR T 细胞具有抵抗排斥和实现改善治疗反应的潜力。
使用同种异体双负CD4
复发/难治性T细胞恶性肿瘤的抽象背景患者的治疗选择有限。由于自体T细胞产物的爆炸污染和靶向T-Linege抗原的CAR-T细胞的爆炸污染可能，使用嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法对T细胞恶性肿瘤的使用具有挑战性。最近，同种异性双阴性T细胞（DNT）已被证明是安全的，是一种现成的养子疗法疗法，并且可以修改汽车转导。在这里，我们探索了针对T细胞恶性肿瘤的同种异体DNT的抗肿瘤活性，以及使用抗CD4- CAR（CAR4）-DNTs作为T细胞恶性肿瘤的养细胞疗法的潜力。在有或没有CAR4转导的情况下，将健康的供体衍生的同种异体DNT进行了体内扩展。使用基于流式细胞仪的细胞毒性测定和内格拉治模型检查了针对T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和周围T细胞T细胞淋巴瘤（PTCL）的抗肿瘤活性。使用Transwell分析和阻断测定法研究了作用机制。结果同种异体DNT诱导内源性抗肿瘤的细胞毒性对T-ALL和PTCL的体外诱导，但需要高剂量的DNT才能在体内获得治疗作用。通过使用第三代CAR4转导DNT 4，DNT对T细胞恶性肿瘤的效力显着增强。car4-dnt是无杂化的制造的，并且在体外和体内表现出了针对CD4 + t-全部和PTCL的优质细胞毒性，相对于空载体转型-DNT。CAR4-DNT消除了T-ALL和PTCL细胞系以及一级T-ALL BLAST体外。CAR4-DNT有效地浸润肿瘤，延迟肿瘤进展，并延长了T-ALL和PTCL异种移植物的存活。此外，用PI3KΔ抑制剂Idelalisib对CAR4-DNT进行了预处理，促进了CAR4-DNT的记忆表型，并增强了其体内的持久性和抗白血病功效。从机械上讲，LFA-1，NKG2D和Perforin/ Granzyme B脱粒途径参与DNT介导的TNT介导的CAR4-DNT介导的T-ALL和PTCL的杀伤。结论这些结果表明，CAR4-DNT可以有效地靶向T-ALL和PTCL，并支持同种异体CAR4-DNT作为T细胞恶性肿瘤的产卵细胞疗法。
优化同种异体细胞疗法制造过程
经修订的1995年《私人证券诉讼改革法》的含义中，本演讲和随附的任何口头评论都包含“前瞻性陈述”。前瞻性陈述是不是历史事实的陈述，并且不受限制地包括与未来事件有关的陈述；我们未来的财务绩效或状况；业务策略；关于发展里程碑，临床试验和监管活动的预期时间和计划；候选产品的估计市场机会；关于潜在费用，里程碑和特许权使用费的陈述，我们可能会根据我们的合作协议收到的陈述；以及预期发展工作的未来结果。诸如“期望”，“感觉”，“相信（S）”，“ Will”，“ May”，“预期”，“潜在”，“潜在”或类似表达式的词，旨在识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述是基于管理层对未来事件的当前期望，仅截至本演讲之日，并且受到许多重要的风险和不确定性，这些风险和不确定性可能导致实际结果与此前外观上的陈述中所规定的或所暗示的陈述具有物质上和不利的差异。除法律要求外，我们没有义务更新这些前瞻性陈述，或更新实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果有实质性差异的原因，即使将来有新信息可用。这些风险和不确定性包括但不限于：我们与罗氏的合作协议可能及早终止的事实；我们将对我们的合作者协作计划推进发展计划的努力和资源的控制和资源有限的事实；与进行临床试验有关的风险；我们的任何候选产品是否会被证明是安全有效的；我们为继续运营提供资金的能力；我们依靠第三方在业务的各个方面；目标市场的竞争；我们保护我们的知识产权的能力；我们保留关键科学或管理人员的能力；以及我们向美国证券交易委员会提交的文件中描述的其他风险和不确定性，包括标题“风险因素”。