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医疗政策8.01.30造血细胞移植...
iii。自体HCT被认为是对慢性髓样白血病的治疗方法。注意：请参阅附录A查看以前版本的策略语句更改（如果有）。政策指导一些人可能会被视为降低强度调节同种异体造血细胞移植的常规骨髓性同种异体移植物的人。它们包括那些年龄（通常大于60岁）或合并症（例如肝或肾脏功能障碍，普遍衰弱，先前的强化化疗，低卡诺夫斯基绩效状态得分）的个人。对于有资格根据临床状况的脊髓同种异体造血细胞移植的个体，可以认为是骨髓症或降低强度调节方案。描述慢性髓样白血病（CML）是一种造血干细胞疾病，其特征是存在称为费城染色体的染色体异常，这是由9和22染色体的长臂之间的相互易位引起的。慢性髓样白血病最常出现在慢性期中，从中发展为加速，然后是爆炸阶段。同种异体造血细胞移植（Allo-HCT）是CML的治疗选择。相关政策
患者的人口统计学，病毒学和临床特征
自体抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞在自身免疫性疾病适应症中表现出显着的功效（1，2）。为自身免疫性疾病开发同种异体CAR-T，由于可访问性，成本效益，现成的可用性提高，因此非常有吸引力的选择。（3，4）。此外，对于危害生命的癌症以外的适应症，例如自身免疫性疾病，安全要求甚至更高。因此，使用最小基因编辑的CAR特定于位置集成可能是设计同种异体CAR-T细胞的理想选择，以避免随机的插入诱变并支持大规模的生产性。因此，我们使用旨在治疗包括全身性红斑狼疮（SLE）在内的自身免疫性疾病的旨在治疗自身免疫性疾病的旨在治疗自身免疫性疾病的双重靶向CD19和BCMA同种异体CAR-T细胞（HY034）。
通过失活 HLA I/II 类基因调节剂和破坏免疫突触来生成免疫逃避同种异体 CAR T 细胞
背景：自体 CAR T 细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗。然而，使用患者的 T 细胞进行制造限制了这些疗法的广泛使用。使用健康供体 T 细胞制造的现成同种异体 CAR T 细胞可能通过提供产品的一致性、即时可用性和可扩展制造的便利性来解决这些限制。然而，对同种异体 CAR T 细胞的临床反应可能受到免疫排斥的限制。以删除 β2-微球蛋白为中心的免疫“隐身”策略避免了 CD8 T 细胞的排斥，但可能引起强烈的 NK 细胞反应性。此外，CAR T 细胞活化后诱导 HLA II 类表达可能会增加 CD4 T 细胞排斥的风险。我们之前表明，RFX5（HLA I/II 类基因的转录调节因子）的失活可有效抵抗 T 细胞排斥并降低 NK 细胞同种异体反应性。在这里，我们描述了一种额外的抗排斥策略，即失活 CD58 和 ICAM-1，它们是同种反应性 T/NK 细胞有效识别和溶解所需的免疫突触的关键组成部分。同种异体 CAR T 细胞中任一基因的敲除均降低了同种异体反应性，并与 RFX5 KO 结合使用可带来更大的生存益处。方法：使用 CRISPR/Cas9 技术敲除 RFX5、B2M、CD58、ICAM-1 和/或 TRAC。在使用同种异体 T 细胞、NK 细胞或 PBMC 的混合淋巴细胞反应 (MLR) 测定中评估了具有隐形修饰的细胞的生存率。在连续刺激测定中评估了 CAR T 细胞的细胞毒性。结果：靶向删除 RFX5、CD58 和 ICAM-1 的 CAR T 细胞表现出增强的生存率，而未经修饰的 CAR T 细胞很快被 HLA 不匹配的 T 细胞消灭（p<0.0001）。 CD58 KO 与 RFX5 KO 的组合增强了 MLR 测定中的逃避（p<0.0001），而未隐藏的对照和 B2M KO 细胞分别被同种异体 T 细胞和 NK 细胞消除。CD58 KO 和 ICAM-1 KO CAR T 细胞中的 HLA 分子表达不受影响，因此不会引发同种异体 NK 细胞反应性。重要的是，CD58 或 ICAM-1 的失活不会影响细胞毒活性或引发 IL-2 独立的 CAR T 细胞生长。结论：靶向删除 CD58 或 ICAM-1 可有效降低同种异体 CAR T 细胞的 T 细胞排斥，而不会触发 NK 细胞排斥或影响效应功能，并与 RFX5 KO 协同作用。现成的免疫逃避 CAR T 细胞具有抵抗排斥和实现改善治疗反应的潜力。
全球的连续和差异改进
通过收集和传播有关全球HCT活动的数据，促进造血细胞移植（HCT）的卓越和卓越的访问是全球血液和骨髓移植网络的主要活动之一，该网络是与世界卫生组织工作关系的非政府组织。HCT活动是由成员社会，国家注册表和各个中心记录的，包括指示，供体类型（同种异体/自体），供体匹配和干细胞来源（骨髓/外周血干细胞/脐带血）。在2018年，89个国家（6个世界卫生组织地区）的1,768个HCT团队报告了93,105（48,680次自体和44,425个同种异体）HCT。diCations的专业是自体的浆细胞疾病和淋巴瘤，急性白血病和MDS/MPN的同种异体HCT。HCT的数量从2007年的48,709人增加。自身免疫性疾病在自体和血红蛋白疾病的同种异体HCT中的自身免疫性疾病的增加。同种异体HCT的数量增加了一倍以上，随着供体匹配的重大变化。虽然来自HLA认同兄弟姐妹的HCT只有有限的增长，但来自非相关捐助者的HCT在全球范围内显示出显着增长。自体HCT的经济增长指标/国民收入总收入和HCT活动的经济增长指标/1000万人群（相关系数[R] = 0.79）。hct的hct供体显示很强的相关性（r = 0.68），但仅从相关供体中检测到中等相关性（HLA-sistrical sivelical同胞为r = 0.48；其他相关的r = 0.45）。在全球大约十年中，使用HCT的使用以不同的速度加倍，并且有关捐助者匹配的重大变化，这是改善全球HCT访问的迹象。尽管变窄，但在发展中国家和非发达国家之间仍然存在巨大的差距。
人类同种异体细胞安全性测试扩大至用于细胞医疗产品；行业指南草案
本指导文件仅供评论之用。请在《联邦公报》上公布指导草案的日期之前，提交一套电子或书面意见。电子意见提交至 http://www.regulations.gov。书面意见提交至食品药品管理局卷宗管理人员（HFA-305），地址：5630 Fishers Lane, Rm. 1061, Rockville, MD 20852。所有意见都应在《联邦公报》上公布的可用性通知中列出卷宗编号。可从通信、推广和发展办公室（OCOD）获取本指导的更多副本，地址：10903 New Hampshire Ave., Bldg. 71, Rm. 3128, Silver Spring, MD 20993-0002，或致电 1-800-835-4709 或 240-402-8010，或发送电子邮件至 ocod@fda.hhs.gov，或通过互联网访问 http://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/guidance-compliance-regulatory-information-biologics/biologics-guidances。如对本指南内容有疑问，请通过上述电话号码或电子邮件地址联系 OCOD。
同种异体和自体膜结合 IL-21 扩增 NK 细胞对慢性淋巴细胞白血病治疗的评估
其他先天免疫细胞在 CLL 治疗中的应用。因此，obinutuzumab（经过改造，改变了 Fc 区的糖基化模式，从而提高了 FcγRIIIa 结合率）已证明可在体外提高 NK 细胞 ADCC 活性，并且在临床试验中优于利妥昔单抗（糖基化正常）。3、4 然而，之前开发基于 NK 的 CLL 疗法的努力受到限制，部分原因是 CLL 细胞具有抑制 NK 细胞的强效免疫抑制作用。这种抑制通过多种机制实现，包括 NK 抑制配体、分泌损害 NK 活化的可溶性配体、免疫抑制细胞因子和低 NK 活化配体表达。5-12 这些特征共同导致广泛的 NK 功能障碍。 12-17 广义上讲，直到最近，NK 细胞疗法也受到细胞数量低以及扩增和激活这些细胞的技术不足的限制。
超越HLA-E：通过CD300A激动剂从天然杀伤细胞中对同种异体T细胞的普遍保护
1。Hu，X。等。 低免疫抗CD19嵌合抗原受体T细胞在完全免疫能力的同种异体人性化小鼠中提供持久的肿瘤控制。 nat。 社区。 14，2020（2023）。 2。 Jo，S。等。 使用TALEN-GENE编辑赋予具有免疫渗透特性的通用汽车T细胞。 nat。 社区。 13，3453（2022）。 3。 Gravina，A。等。 合成免疫检查点辅助器保护缺乏HLA的IPSC和衍生物免受先天免疫细胞细胞毒性的影响。 细胞干细胞30，1538-1548.e4（2023）。 4。 Gumá，M。等。 在NK细胞受体库中人类巨细胞病毒感染的烙印。 血液104，3664–3671（2004）。 5。 Zuhair，M。等。 巨细胞病毒全球血清阳性阳性的估计：系统的综述和元分析。 修订版 méd。 virol。 29，E2034（2019）。Hu，X。等。低免疫抗CD19嵌合抗原受体T细胞在完全免疫能力的同种异体人性化小鼠中提供持久的肿瘤控制。nat。社区。14，2020（2023）。2。Jo，S。等。 使用TALEN-GENE编辑赋予具有免疫渗透特性的通用汽车T细胞。 nat。 社区。 13，3453（2022）。 3。 Gravina，A。等。 合成免疫检查点辅助器保护缺乏HLA的IPSC和衍生物免受先天免疫细胞细胞毒性的影响。 细胞干细胞30，1538-1548.e4（2023）。 4。 Gumá，M。等。 在NK细胞受体库中人类巨细胞病毒感染的烙印。 血液104，3664–3671（2004）。 5。 Zuhair，M。等。 巨细胞病毒全球血清阳性阳性的估计：系统的综述和元分析。 修订版 méd。 virol。 29，E2034（2019）。Jo，S。等。使用TALEN-GENE编辑赋予具有免疫渗透特性的通用汽车T细胞。nat。社区。13，3453（2022）。3。Gravina，A。等。合成免疫检查点辅助器保护缺乏HLA的IPSC和衍生物免受先天免疫细胞细胞毒性的影响。细胞干细胞30，1538-1548.e4（2023）。4。Gumá，M。等。 在NK细胞受体库中人类巨细胞病毒感染的烙印。 血液104，3664–3671（2004）。 5。 Zuhair，M。等。 巨细胞病毒全球血清阳性阳性的估计：系统的综述和元分析。 修订版 méd。 virol。 29，E2034（2019）。Gumá，M。等。在NK细胞受体库中人类巨细胞病毒感染的烙印。血液104，3664–3671（2004）。5。Zuhair，M。等。 巨细胞病毒全球血清阳性阳性的估计：系统的综述和元分析。 修订版 méd。 virol。 29，E2034（2019）。Zuhair，M。等。巨细胞病毒全球血清阳性阳性的估计：系统的综述和元分析。修订版méd。virol。29，E2034（2019）。29，E2034（2019）。
移植的指定网络
• Beth Israel Deaconess Medical Center: allogeneic and autologous • Boston Medical Center: autologous • Dana Farber/Brigham & Women's Hospital: allogeneic and autologous • Dartmouth-Hitchcock Medical Center: allogeneic and autologous • Lahey Clinic Hospital: autologous • Massachusetts General Hospital: allogeneic and autologous • Roger Williams Medical Center: allogeneic and自体•簇医疗中心：同种异体和自体•UMass Memorial Medical Center：同种异体和自体
