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转基因猪在异种器官移植中的研究进展
随着生活水平的提高，慢性病和终末期器官衰竭已成为人类的常见现象。器官移植成为对抗慢性病和终末期器官衰竭的希望之一。然而，可供移植的器官远远不能满足需求，导致严重的器官短缺危机。为了解决这个问题，研究人员将猪作为研究对象，因为猪作为异种移植供体具有许多优势。猪被认为是人类异种移植的理想器官供体，但将猪器官直接移植给人面临许多障碍，例如超急性排斥反应、急性体液异种移植排斥反应、凝血失调、炎症反应、凝血失调和内源性猪逆转录病毒感染。已经开发出许多转基因策略来克服这些障碍。本综述概述了用于异种移植的转基因猪的最新进展。未来基于基因工程为异种移植提供安全有效的器官和组织仍然是我们的目标。
儿童癌症治疗的异种移植模型
简介在过去的 50 年里，儿童癌症的预后有了很大的改善。儿童的 5 年总生存率 (OS) 从 1975-1977 年的 58% 增加到 2009-2015 年的 84%；成人的 5 年总生存率从 49% 增加到 69%1。大多数（但并非所有）类型的儿童癌症的生存率都有所改善。例如，儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的 5 年 OS 从 27% 增加到 91%，视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、肝脏和生殖细胞肿瘤、威尔姆斯肿瘤 (WT) 和神经母细胞瘤 1、2 也有显著改善。这些进步可以归因于整合化疗、放疗和手术的精心设计的临床试验，以及包括支持性治疗在内的改进的治疗标准。不幸的是，对于大多数儿童癌症，复发儿童的预后仍然很差。对于其他肿瘤，包括弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤 (DIPG) 和转移性实体瘤，即使是新诊断的患者，生存率仍然很低。此外，生存率的提高伴随着后期影响；大约 67% 的儿童癌症幸存者会患上至少一种慢性健康疾病 3 。
猪的多种基因修饰，以克服异种移植的障碍
摘要：自17世纪以来，已经研究了涉及动物器官移植到人类短缺的人体中的异种移植，以解决人类器官短缺。早期尝试从山羊，狗和非人类灵长类动物等动物那里获得器官被证明没有成功。在1990年代，科学家们同意猪是最合适的供体动物。但是，猪和人之间的免疫排斥反应阻碍了应用。为了克服这些挑战，研究人员开发了遗传改性的猪，这些猪会失活异种反应性抗原基因并表达人类保护基因。这些进步在非人类灵长类动物中从几天到几年扩展了异种移植的生存，导致了第一次人类心脏异种移植试验。使用基因工程猪来进行器官短缺。本综述概述了与人与猪之间异种移植有关的免疫原性和功能蛋白的潜在不相容性。此外，它阐明了多重基因修饰的可能方法，以繁殖更好的人类化猪来进行临床异种移植。
异种移植：利用动物拯救人类生命
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心脏异种移植的当前状态-Thieme Connect
摘要本报告包括演示文稿的内容，并在讨论了德国马丁斯里里德（Martinsried）的德国心脏移植中心的讲习班，以心脏异种移植。描述了受体中基因修饰的供体猪的生产和当前可用性，器官收集期间的保存技术以及免疫抑制方案。针对合适的患者的选择标准，以及针对异种移植物过度生长问题的可能解决方案。显然，对于接收者而言，微生物学安全和密切联系至关重要，并且要解决公众接受临床应用的道德考虑。第一项临床试验将由保罗 - 埃里希（Paul-Ehrlich-Institute）作为德国的国家主管机构进行监督和监督，德国心脏移植中心同意合作选择第一名患者进行心脏异种繁殖。
斑马鱼肿瘤异种移植模型的优势
在目前的临床前抗肿瘤研究中，普遍缺乏能够快速高效筛选有效抗肿瘤药物的体内模型。斑马鱼作为与人类基因相似度高达 87% 的物种，已被广泛用于模拟人类疾病，被认为是研究癌症发展、增殖和转移的替代经济模型。斑马鱼肿瘤异种移植模型已被有效用于各个层面的癌症药物开发，包括靶标验证和可能参与肿瘤调控的长链非编码 RNA (lncRNA) 的高通量筛选。在这篇综述中，我们全面概述了斑马鱼作为癌细胞生长、迁移、抗肿瘤免疫治疗和抗肿瘤药物筛选的体内模型。此外，一些活性 lncRNA 的调控机制已被确定在癌症的发病机制中发挥作用，但仍有必要利用高效的斑马鱼模型来筛选和进一步了解这些分子在肿瘤发展和迁移中的作用。目前的抗肿瘤疗法受到严重毒性和多药耐药性的限制。迫切需要经济高效的体内研究工具来提高我们的理解并克服这些问题。本文综述了使用斑马鱼模型进行抗肿瘤研究的不同目的。我们讨论了斑马鱼在癌细胞增殖和转移、识别信号通路、癌症药物发现和治疗开发以及毒性研究中的应用。最后，本综述强调了该领域的局限性和未来方向，以有效利用斑马鱼作为癌症治疗开发的高效模型。
衍生的异种移植和类器官用于癌症药理学
由癌症干细胞 (CSC) 驱动的患者来源肿瘤异种移植 (PDX)/类器官 (PDO) 被视为转化肿瘤学最具预测性的模型。人们已经创建了能够反映患者群体的大型 PDX 集合，并广泛用于测试各种研究疗法，包括作为体内替代对象的群体试验。PDO 被认为是适合高通量筛选 (HTS) 的患者的体外替代品。我们通过转换现有的 PDX 库建立了一个癌症 PDX 衍生类器官 (PDXO) 生物库，并证实了 PDXO 与亲本 PDX 在基因组学、组织病理学和药理学方面具有高度相似性，表明两者之间存在“生物等效性或可互换性”。我们在此展示了 PDXO 生物库在 HTS“矩阵”筛选中的应用，包括先导化合物和适应症、免疫细胞共培养用于免疫治疗以及工程化实现体外/体内成像。这个大型生物库包含 550 多个不同癌症的 PDX/PDXO 配对，可能成为未来癌症药物研发的有力工具。
A172：脑癌肿瘤模型 - 异种移植 - 原位
将肿瘤细胞植入起源器官（“原始方面”）允许肿瘤细胞与周围基质之间的器官相互作用。已经表明，这种相互作用会影响肿瘤细胞的生长，分化和药物敏感性。此外，肿瘤细胞可以扩散到其他器官中的转移性位点，具有与人类情况相当的特异性。但是，必须强调的是，在大多数原始植入的体内模型中，使用典型的永生细胞系转移发生，但在植入后所有动物中都非常异构，在所有动物中都无法检测到。反应生物学开始研究更可靠的体内模型，以解决主要针对转移的意图。然而，对原位植入癌细胞的原发性肿瘤的分析使我们在测试新化合物时读出了非常前瞻性的。