这是被接受出版的作者手稿,并且已经进行了完整的同行评审,但尚未通过复制,排版,分页和校对过程,这可能会导致此版本和记录版本之间的差异。请引用本文为doi:10.1002/adfm.202210404。本文受版权保护。保留所有权利。
摘要:结直肠癌(CRC)通常涉及MDM2和MDM4过表达的野生型p53失活,从而促进了肿瘤的进展和对5-氟尿嘧啶(5-FU)的耐药性。破坏MDM2/4异二聚体可以熟练地重新激活p53,使癌细胞敏感到5-FU。在此,我们基于PEP3(1)开发了16种肽,这是唯一通过该机制作用的已知肽。新肽,尤其是3和9,与1相比,IC 50值较低。将纳米颗粒掺入肿瘤靶向的纳米颗粒中时,这些纳米颗粒对三种不同的CRC细胞系表现出细胞毒性。值得注意的是,NPS/ 9导致p53水平与其主要下游目标P21诱导细胞凋亡相关的p53水平显着增加。另外,9与5-FU的联合处理导致核仁应力的激活和协同凋亡效应。因此,MDM2/4异二聚体干扰物与5-FU通过纳米颗粒的共同传递可能是克服CRC中耐药性的有前途的策略。■简介
葡萄酒微生物群落建立了复杂的生态系统,调节香气化合物的形成,但只有少数研究寻求特定微生物与葡萄酒挥发性物质之间的相关性。本研究结合了代谢条形码和代谢组学,以识别与杜罗河标志性地区 3 个著名品种的葡萄酒挥发性特征相关的真菌和细菌微生物生态位。在整个自然发酵过程中,鉴定了三个主要的微生物生态位,并且 Hanseniaspora - Saccharomyces 的演替时间取决于品种。最大的生态位包括 Hansenias pora、Aureobasidium、Alternaria、Rhodotorula、Sporobolomyces、Massilia、Bacillus、Staphylococcus 和 Cutibacterium,它们与 7 种代谢物呈正相关,即乙偶姻、乙酸异戊酯、丙酸乙酯、c-3-己烯醇、苯乙醚和 4-乙基苯酚。发酵酵母S. cerevisiae、Torulaspora delbrueckii和Meyerozyma caribbica与γ-丁内酯、t-威士忌内酯、异戊醇、癸酸乙酯、异丁酸乙酯、琥珀酸二乙酯、异戊酸、4-乙基愈创木酚和4-丙基愈创木酚呈强相关性。 Lachancea quebecensis 与几种致病真菌(青霉菌、白粉病菌、核盘菌、曲霉菌、Mycosphaerella tassiana)和细菌(假单胞菌属、酸拟杆菌、泛菌、Steno trophomonas 和 Enhydrobacter)聚类,与各种单萜醇和降异戊二烯类化合物(包括芳樟醇和 β-紫罗兰酮)呈正相关,此外还与苯甲醇、二乙酰、乙酸异丁酯、乙基香草酸酯和甲基香草酸酯呈正相关。代谢物-微生物群相关性表明品种特异性可能是区域芳香特征的基础。
晶格切换蒙特卡罗和相关的 diabat 方法已成为计算同质异形体之间自由能差异的有效而准确的方法。在这项工作中,我们引入了从一种分子晶体中的参考位置和位移到另一种分子晶体中的位置和位移的一对一映射。映射的两个特点有助于使用晶格切换蒙特卡罗和相关的 diabat 方法计算同质异形体自由能差异。首先,映射是单一的,因此其雅可比矩阵不会使自由能计算复杂化。其次,对于任意复杂度的分子晶体,映射都很容易实现。我们通过计算苯和卡马西平同质异形体之间的自由能差异来证明映射。热力学循环的自由能计算,每个循环都涉及三个独立计算的同质异形体自由能差异,都以高精度返回到起始自由能。因此,这些计算提供了方法的力场独立验证,并使我们能够估计单个自由能差异的精度。
少于0.1%的铅 - PB小于0.1%汞 - hg小于0.01%镉 - CD小于0.1%六价铬铬 - CR(VI)小于0.1%多溴溴苯基-PBB -PBB -PBB -PBB -PBB - PBB小于0.1%的0.1%多溴的二苯基二苯基乙烯基 - 小于0.1%比0.1%decabsyyl – decabsyl – decabden andeby by. pecby by.eby and andeby and andem and byne – decabden and thaneyl and eromodipheyl – decabde ande theem and eromodipheyl y。 %bis(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯 / DI -2-邻苯二甲酸乙二醇 - DEHP小于0.1%丁唑苯甲酸二苯二甲酸丁酯-BBP小于0.1%二丁酰苯甲酸酯 - DBP - DBP - DBP - DBP小于0.1%二异丁酯 - 苯基甲酸酯-Dibpp -dibp < / dib> dibp < / div> dibp < / div>
据我们所知,我们在此确认,镉 (Cd)、铅 (Pb)、汞 (Hg)、六价铬 [Cr(VI)]、多溴联苯 (PBB)、多溴二苯醚 (PBDE)、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯 (DEHP)、邻苯二甲酸丁苄酯 (BBP)、邻苯二甲酸二丁酯 (DBP) 和邻苯二甲酸二异丁酯 (DIBP) 等物质受以下指令的管制: - 欧洲议会和理事会 2011 年 6 月 8 日颁布的关于限制在电气和电子设备中使用某些危险物质 (RoHS) 的 2011/65/EU 指令,以及委员会授权指令 (EU) 2024/1416 的修订版; - 欧洲议会和理事会 2000 年 9 月 18 日颁布的关于报废汽车的 2000/53/EC 指令附件 II ( ELV )经委员会指令 2023/544 修订,- 中国法规 - 第 32 号命令,《电气电子产品有害物质限制使用管理方法》,于 2016 年 1 月 21 日发布,在原材料生产过程中或上述三菱化学先进材料库存形状制造过程中均未有意引入 1 。由于无法合理预期上述物质的存在,三菱化学先进材料不会通过测试系统地检查其库存形状中是否存在上述物质。
耐药性的出现是黑色素瘤靶向治疗成功的主要障碍。此外,常规化疗无效,因为耐药细胞通过诱导生长停滞(通常称为细胞休眠)来逃避致命的 DNA 损伤作用。我们提出了一种称为“靶向化疗”的治疗策略,通过消耗蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 或使用小分子抑制剂(1,10-菲咯啉-5,6-二酮 [苯二酮])抑制耐药黑色素瘤。靶向化疗可诱导 DNA 损伤反应,而不会导致 DNA 断裂或允许细胞休眠。苯二酮治疗可减少 BRAF V600E 驱动的黑色素瘤患者异种移植 (PDX) 的肿瘤生长,并抑制 NRAS Q61R 驱动的黑色素瘤(一种尚无有效疗法的癌症)的生长。值得注意的是,苯二酮治疗可抑制 BRAF V600E PDX 中对 BRAF 抑制产生耐药性,凸显了其在对抗耐药性出现方面的有效性。
(PBDAZ-600和PBDAZ-800)…………………………………………………………..56 4.2。METHODS………………………………………………………………………57 4.2.1.将湿凝胶干燥到气凝胶中………………………………………………………………………………………………………………………………………………………热解和碳化…………………………………………………………57 4.2.3。物理表征………………………………………………………………………………………………………………………………………………………化学表征……………………………………………………………………58 4.2.5。结构表征…………………………………………..59 4.2.6。热表征………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………孔隙率和气体吸附研究…………………………………………………………………………………………………………………………………………………61
需要进行全面治疗计划的需求是该综合症患者的ADHD总治疗计划的组成部分,其中可能包括其他措施(即心理学,教育和/或社会)。该综合征患者可能不会指出药物治疗。药物治疗不适用于表现出继发于环境因素和/或其他原发性精神疾病(包括精神病)的症状的患者。适当的教育安置在此诊断和社会心理干预的儿童和青少年中至关重要。单独的补救措施不足,开处方药物治疗的决定将取决于卫生专业人员对患者症状的慢性和严重程度的评估。
摘要:我们报告了一项系统研究,该研究对几种新型的Cu螯合夹式磷脂人工金属核酸酶(AMN)的杂种,以及三链DNA的序列 - 特异性裂解。这些AMN-TFO混合动力车的合成是基于在关键步骤中应用炔烃环加成单击反应(CUAAC)的应用。AMN通过5'-或3'-End或TFO伸展中间的不同接头连接。与富含靶嘌呤的序列有效地形成了三种杂种,并研究了其Cu复合体,以在抗坏血酸作为还原剂的情况下裂解dsDNA的能力。在所有情况下,我们都研究了AMN-TFO的性质和长度,抗坏血酸的时间,条件和量的影响,并发现了最佳的偶联物和程序,这些结合物和程序对目标序列进行了相当有效的(高达34%)的裂解,同时呈现非目标DSDNA完整。仅在一种情况下,在一个情况下发现了页面上裂解的足迹,这意味着裂解不会以单核苷酸精度进行。另一方面,这些AMN-TFO杂种可用于选择性降解目标dsDNA序列。这种设计的未来改进可能会提供更高的分辨率和选择性。