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GAO-20-443T，核武器：NNSA 的现代化工作将受益于投资组合管理方法
美国能源部 (DOE) 的国家核安全局 (NNSA) 正在实施四项核武器现代化计划，国防部 (DOD) 的 2018 年核态势评估报告要求 NNSA 考虑在未来 20 年内实施更多翻新或制造新武器的计划。NNSA 还管理着许多价值数十亿美元的建设项目，以对其用于生产武器计划所需零部件和材料的基础设施进行现代化改造。GAO 报告了 NNSA 在管理这些工作方面面临的挑战。例如，GAO 在 2020 年 2 月关于 W87-1 弹头计划的报告中发现，NNSA 过去在管理钚活动方面遇到的挑战使人们对 NNSA 按时生产所需数量的钚武器核心的能力产生怀疑。GAO 还在 2019 年 6 月发现，未来的武器计划将需要新生产的炸药，包括 NNSA 自 1993 年以来未大规模生产的一些炸药。
基于活性的蛋白质分析对疟疾药物研发的影响
125 I-DCG04（图 3A）用于分析恶性疟原虫提取物中的半胱氨酸蛋白酶活性。标记的蛋白质通过质谱法鉴定，表明它们都属于木瓜蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，包括钙蛋白酶 1 和恶性疟原虫蛋白酶 1、2 和 3。深入分析使用相同的探针和高度同步的寄生虫种群，揭示了高度不同的恶性疟原虫活性谱，其中恶性疟原虫蛋白酶 2 和 3 的活性在滋养体阶段达到峰值，这与这些酶在血红蛋白降解中的作用一致。然而，恶性疟原虫蛋白酶 1 的活性在裂殖子阶段达到峰值。有趣的是，在这项研究中发现，恶性疟原虫蛋白酶 1 的活性谱与基于 mRNA 丰度水平预测的活性有显著不同。这一结果凸显了 ABPP 的主要优势之一，因为只标记给定酶的催化活性部分，而不管其蛋白质丰度或 mRNA 水平如何，从而可以更准确地测量细胞中的蛋白质动态。具有针对 125 I-DCG04 ABP 的肽基环氧物库的竞争性 ABPP 平台可产生对其他半胱氨酸蛋白酶具有超过 25 倍选择性的镰状细胞蛋白酶抑制剂。这种化合物导致新环状期寄生虫的百分比呈剂量依赖性下降，但不会阻止裂殖体发育和随后的破裂，这表明镰状细胞蛋白酶与血红蛋白降解或红细胞破裂无关，而是在非红细胞期寄生虫中具有特定作用。值得注意的是，这些应用并不依赖于任何专门针对这些酶的探针，而是依赖于针对半胱氨酸蛋白酶的一般反应性探针。 DCG04 探针已广泛用于标记选定的半胱氨酸蛋白酶家族。[15] 该探针基于广谱半胱氨酸蛋白酶抑制剂 E-64，这是一种含有环氧化物弹头的天然产物，已知具有抗疟活性。[16] 环氧化物是温和的亲电试剂，其反应性来自三元环张力。[10] 有趣的是，环氧化物抑制剂通常依赖于额外的基序（如肽骨架）来将分子引导至特定蛋白酶并促进目标酶的亲核攻击。正如在先前的研究中观察到的那样，针对特定酶家族筛选肽基环氧化物可以将这种看似混杂的弹头变成出乎意料的选择性小分子抑制剂和探针。[11,14]
国防 SBIR/STTR 计划季度回顾
MDA 如何使作战人员受益？MDA 与作战司令部（如太平洋司令部、北方司令部等）密切合作，这些司令部依靠 MDS 保护美国、我们的前沿部署部队、我们的盟友和朋友免受敌方导弹袭击。MDA 与作战指挥官合作，确保开发出强大的 MDS 技术和开发计划，以应对不断变化的威胁。MDA 的分层导弹防御技术由美国开发、测试和部署，用于对抗所有飞行阶段的导弹。由于导弹的射程、速度、尺寸和性能特征各不相同，MDS 是一种集成的分层架构，可提供多种机会在导弹及其弹头到达目标之前将其摧毁。美国军人操作 MDA 的所有导弹防御元素。美国还与英国、日本、澳大利亚、以色列、丹麦、德国、荷兰、捷克、波兰、意大利等多个盟国开展了导弹防御合作计划。 MDA还积极参与北约的活动，以最大限度地发展北约综合弹道导弹防御能力。
Kevin Pollpeter 的证词
解放军的对地攻击和反舰巡航导弹 (ASCM) 包括射程分别为 1,500 和 2,000 公里的 DF-10 和 DF-100 对地攻击巡航导弹。解放军的反舰巡航导弹包括射程为 185 公里的 YJ-83 和射程为 277 公里的 YJ-62，以及射程超过 200 公里的超音速地面发射俄罗斯 SS-N-22/SUNBURN。2 解放军还部署了 YJ-18 反舰巡航导弹，美国国防部在 2016 年称其为“中国水面反舰作战能力的重大进步”。 3 这些导弹可从水面舰艇和潜艇发射，射程为 537 海里，速度可达 3 马赫。 4 其他潜射反舰巡航导弹包括俄罗斯的 SS-N-27，射程为 222 海里，以及 YJ-82，射程为 37 公里。除了水面和水下发射的反舰巡航导弹外，中国还拥有空射反舰巡航导弹。其中包括 YJ-83 的空射版本，以及 YJ-12，它可以以高达 3 马赫的速度发射 500 公斤的弹头，射程为 300 公里。 5
针对 SARS-CoV‑2 主要蛋白酶进行治疗...
摘要：病毒主蛋白酶是参与 SARS-CoV-2 生命周期的所有关键酶中最具吸引力的靶点之一。用选择性抗病毒药物共价抑制 SARS-CoV-2 M PRO 的半胱氨酸 145 将阻止病毒的复制过程，而不会影响人类的催化途径。在本文中，我们分析了迄今为止文献中报道的最具代表性的共价 SARS-CoV-2 M PRO 抑制剂的计算机模拟、体外和体内数据。具体而言，根据所研究分子的反应性亲电弹头，将分子分为八种不同的类别，突出了它们可逆/不可逆抑制机制之间的差异。此外，还报道了最常见的药效团部分和手性碳的立体化学的分析。本观点中提供的非共价和共价计算机模拟协议分析将有助于科学界发现新的、更有效的共价 SARS-CoV-2 M PRO 抑制剂。
基于核酸的靶向降解新进展...
基于核酸的TPD具有以下优势：首先，扩大了细胞内靶蛋白的范围。以核酸基序为弹头的PROTAC已成功用于降解缺乏活性配体结合位点的蛋白质，包括RNA结合蛋白（RBP）、转录因子（TF）和G-四链体（G4）结合蛋白。其次，可用于开发膜蛋白靶向降解的平台（例如双特异性适体嵌合体），核酸适体还可作为靶向递送工具，实现肿瘤特异性靶向降解。第三，核酸基序可作为靶向降解的底物用于治疗RNA疾病。一种新兴的RNA降解技术——核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）表明PROTAC的嵌合降解原理已扩展到RNA领域。本综述介绍了近年来新兴的基于核酸的TPD策略以及针对核酸（RNA）靶标的靶向降解新策略[3]。
金钱能买到的最好敌人 - 作者：Antony C. Sutton
1979 年 12 月，苏联对落后国家阿富汗发动了闪电般的军事进攻。正是在这次入侵之后，吉米·卡特总统公开承认，这次入侵让他比以往学到的更多有关苏联意图的知识。他再也不会在西方电视镜头前亲吻勃列日涅夫总理的脸颊了。民主党控制的参议院甚至拒绝批准他的 SALT II 条约。 （顺便说一句，里根总统一直在非正式地履行其条款，他已经下令摧毁几艘波塞冬潜艇，包括美国海军萨姆·雷伯恩号，该潜艇的拆除工作于 1985 年 11 月开始，1 而这艘船的拆除花费了惊人的 2100 万美元。2 内森·黑尔号和安德鲁·杰克逊号定于 1986 年摧毁。3 为了遵守 SALT II，我们必须再摧毁 2,500 枚波塞冬潜艇弹头。“善意”，美国外交官员辩称。（“天哪”，你可能会想。）
用于淋巴瘤患者的抗体药物偶联物
抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种近期革命性的恶性肿瘤治疗方法，与全身性细胞毒性化疗相比，其旨在提供更卓越的疗效和对肿瘤细胞的特异性靶向性。其结构通过化学接头将高效抗癌药物（有效载荷或弹头）和针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体 (Abs) 结合在一起。由于单克隆抗体的敏感靶向能力允许将细胞毒性有效载荷直接递送至肿瘤细胞，因此这些药物不会伤害健康细胞，从而降低毒性。美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 已批准不同的 ADC 用于治疗多种恶性疾病，既可作为单一疗法，也可与化疗联合使用，包括用于淋巴瘤患者。全球有 100 多种 ADC 正在进行临床前和临床研究。本文概述了已获批且有前景的用于治疗淋巴瘤的临床开发 ADC。讨论了 ADC 设计的各个组成部分、它们的作用机制以及临床开发进展的亮点。
特刊 - EEG信号处理：新方法
摘要：尽管生物制剂量的应用数量增加，但共价抑制剂的发展仍然是药物发现中增长的领域。The successful approval of some covalent protein kinase inhibitors, such as ibrutinib (BTK covalent inhibitor) and dacomitinib (EGFR covalent inhibitor), and the very recent discovery of covalent inhibitors for viral proteases, such as boceprevir, narlaprevir, and nirmatrelvir, represent a new milestone in共价药物开发。通常，靶向蛋白质的共价键可以在目标选择性，耐药性和给药浓度方面提供不同优势。共价抑制剂的最重要因素是电力（弹头），它决定了选择性，反应性和蛋白质结合的类型（即可逆或不可逆），可以通过合理设计进行修改/优化。此外，共价抑制剂在蛋白水解中越来越普遍，靶向嵌合体（Protac）用于降解蛋白质，包括当前被认为是“不可能”的蛋白质。本综述的目的是强调共价抑制剂开发的现状，包括简短的历史概述以及Protac Technologies的应用以及SARS-COV-2病毒的某些示例。
国防和军备控制研究项目是研究生...
1 本文的精简版发表于 Steve Fetter、George N. Lewis 和 Lisbeth Gronlund 的《为什么飞毛腿导弹伤亡如此之少？》《自然》杂志，1993 年 1 月 28 日，第 293-296 页。本文中的一些数字与《自然》杂志中的数字不同，这是因为我们在精简版完成后又收到了其他信息。在《自然》杂志中，我们根据新闻媒体报道估计，有 10 到 11 枚飞毛腿导弹弹头在以色列大都市地区引爆。根据 Reuven Pedatzur 最近在以色列进行的采访，我们现在能够确定共有 13 枚飞毛腿导弹弹头在以色列大都市地区引爆；此外，我们现在能够绘制弹着点地图。我们现在还掌握了一些有关飞毛腿导弹哑弹头和坠入以色列地面的爱国者导弹的其他信息。最后，《自然》杂志上报道的向以色列发射的飞毛腿导弹数量为 38 枚；由于美国陆军现在似乎使用 39 这个数字，因此这里也使用了这个数字（另外一枚飞毛腿导弹发射于 1 月 18 日）。