XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System弹头
非战略核武器
最近有关美国核武器的辩论质疑射程较短、当量较低的武器在应对欧洲和亚洲新出现的威胁方面能发挥什么作用。这些武器通常被称为非战略核武器，过去美俄军备控制协议并未对其进行限制。一些分析人士认为，这种限制是有价值的，特别是在应对俄罗斯拥有更多此类武器的情况下。另一些人则认为，美国应该扩大这些武器在欧洲和亚洲的部署，以应对在核阴影下发动战争的新风险。特朗普政府在 2018 年 2 月发布的《核态势评估》中回答了这些问题，并确定美国应该采购两种新型核武器：一种用于潜射弹道导弹的新型低当量弹头和一种新型海射巡航导弹。拜登政府进行核姿势审查时可能会重新考虑这些武器，该武器可能在2022年初发布。
药物化学和化学生物学亮点
药物研发是一个漫长、昂贵且高风险的过程，其最终目标是发现新药来满足尚未满足的医疗需求。大多数上市药物都是低分子量（<600 Da）分子，通过化学合成生产：然而，生物制剂和新化学模式正在通过临床试验取得进展，这些新分子能够以独特的方式针对疾病。[1] 小分子通常可逆地与其生物靶标结合并调节其活性以达到治疗效果。小分子-酶复合物通常寿命较短，药物从体内消除后靶标活性会恢复。将化学反应部分（所谓的弹头）引入药物中可使抑制剂与靶蛋白形成共价键，从而永久阻断其功能，因此，在恢复靶标的生物功能之前，蛋白质的重新合成是必要的。与非共价相互作用相比，共价键明显更强，因此不可逆抑制剂与非共价药物相比具有更高的潜在效力。此外，在结合位点内针对独特的亲核氨基酸可以对其他类似蛋白质产生优异的选择性。[2]
CDK12/13 和 BRD4 分子胶降解剂的合理设计
摘要：靶向蛋白质降解 (TPD) 是一种新兴的治疗方法，用于选择性消除与疾病相关的蛋白质。虽然分子胶水降解剂表现出类似药物的特性，但它们的发现传统上是偶然的，并且通常需要事后合理化。在这项研究中，我们展示了使用粘合部分合理设计分子胶水降解剂的方法。通过将化学粘合部分附加到几种小分子抑制剂上，我们成功地将它们转化为降解剂，从而无需特定的 E3 泛素连接酶募集剂。具体而言，我们发现将疏水性粘合部分整合到细胞周期依赖性激酶 12 和 13 (CDK12/13) 双重抑制剂中可以募集 DNA 损伤结合蛋白 1 (DDB1)，从而将高分子量二价 CDK12 降解剂转化为有效的单价 CDK12/13 分子胶水降解剂。我们还展示了将半胱氨酸反应弹头连接到 BRD4 抑制剂上，通过招募 DDB1 和 CUL4 相关因子 16 (DCAF16) E3 连接酶将其转化为降解剂。
癌症治疗用新型单克隆抗体药物偶联物开发过程中的业务风险缓解
摘要：最近的发展旨在通过构建抗体-药物偶联物（ADC）来延长单抗的细胞毒性作用和治疗窗口，其中靶向部分是与剧毒药物连接的单抗。根据去年年中的一份报告，2016 年全球 ADC 市场规模为 13.87 亿美元，2022 年将达到 78.2 亿美元。预计到 2030 年将增至 131.5 亿美元。关键点之一是任何取代基与单抗功能团的连接。提高对癌细胞的疗效，高细胞毒性分子（弹头）是生物连接的。连接由不同类型的接头完成，或者正在努力添加基于生物聚合物的纳米颗粒，包括化疗药物。最近，ADC 技术与纳米医学的结合开辟了一条新途径。为了充实这一复杂发展的科学知识，我们的目标是撰写一篇概述文章，对 ADC 进行基本介绍，描述治疗领域和市场的当前和未来机遇。通过这种方法，我们展示了哪些发展方向与治疗领域和市场潜力相关。降低业务风险的机会作为新的发展原则提出。
结冰对飞机稳定性和控制的影响的回顾。
摘要 美国空军进行了数年的研究，研究弹头引起的损伤对升力面的气动弹性完整性的影响，进而导致整架飞机的失稳。这促使我们研究飞机特定部位的结冰如何引发类似的气动弹性事件和飞机失稳。虽然很少研究，但结冰也会严重影响飞机的气动弹性稳定性，从而影响整个飞机的稳定性和控制，并最终导致不可逆的失稳事件。在后一种情况下，由于冰引起的质量不平衡或控制铰链力矩和力反转，可能会发生升力面和控制装置的经典颤振事件。此外，由于结冰引起的分离流条件引入了显著的时间相关阻力，控制装置和升力面的极限环振荡可能会导致控制效果的丧失。本文回顾了小型通用航空飞机中引发这些冰致失控事件的机制。该回顾基于文献和德克萨斯大学奥斯汀分校进行的早期实验工作。选择了两种常见的冰致飞机稳定性和控制失控场景进行研究。第一个失控场景涉及升降机极限环振荡和由此产生的
如何安全处理抗体药物偶联物
有效载荷通过接头与抗体连接。这旨在在整个体循环中提供足够的稳定性，然后在到达目标癌细胞后促进有效载荷的有效控制释放。这种有效载荷也称为“弹头”，是具有抗癌作用的 ADC 的一部分。它通常非常有效，因为每个抗体只能附着有限数量的药物分子。 ADC 的概念并不新鲜。1913 年，保罗·埃尔利希首次提出了这一概念，开发实验性 ADC 的工作始于 45 年后。第一次临床试验取得积极成果是在 1983 年进行的，2001 年，惠氏（后来被辉瑞收购）凭借 Mylotarg® 疗法治疗急性髓系白血病获得了市场认可。现在市场上还有其他几种 ADC。龙沙于 2007 年在其强效化合物工厂 (PCP) 中首次进行了 ADC 的生物结合。自那时起，该公司以 CDMO 的身份参与了 70 多个 ADC 项目，生产了 750 多个 cGMP 批次，并合成了 12 多种不同的有效载荷。
桑迪亚制造凯夫拉手套保护士兵手臂...
桑迪亚研究人员发明了护手，这种护手将有助于在战斗期间保护乘坐悍马和其他军用车辆的军人的手臂。长度及肩的桑迪亚护手由多层重型凯夫拉纤维（用于防弹背心和轮胎的增强材料）制成，并配有碳复合材料前臂和上臂保护插件。项目负责人兼桑迪亚物理安全专家杰克·琼斯 (6955) 表示，凯夫拉纤维层的防热特性可减轻弹头爆炸对组织的热效应，而碳复合材料和凯夫拉纤维的结合可减轻钝性创伤效应以及弹头弹片对组织和骨骼的穿透或撕裂效应。“如果桑迪亚护手可以保护一名士兵、水手、飞行员或海军陆战队员免于失去一只手臂，那么付出的努力将是值得的，”杰克说。“这个项目对我们在伊拉克和阿富汗战斗中处于危险中的军人和盟友非常重要。”杰克和吉姆·珀维斯（6955），在桑迪亚降落伞实验室的拉里·惠纳里和理查德·布拉兹菲尔德（均为 2111）的协助下，
从颅骨射线照相到脑血管造影
Roentgen的发现从1896年开始发起了一系列出版物，该出版物用于将金属物体定位在人体中。Fowler使用X射线从19岁的沮丧学生的颅外组织中删除了.32口径的自身弹头子弹，4与人们普遍认为Harvey Cushing是第一位将子弹定位在头骨中的外科医生。cushing首先使用X射线定位在造成棕色s综合征（BSS）的女性脖子上的子弹。5 Archibald Church（1861-1952）是一名美国神经科医生，他报告说，一个15岁的男孩在行走时交错的右侧陷入困境。他的头骨X射线显示在右后窝中显示了阴影。尸检显示出出血和明显血管性的右小脑半球的神经胶质瘤。教堂假定肿瘤中的血液会增强肿瘤的X射线。6张X射线被用于定位寡头瘤，因为这些肿瘤含有射电量钙化。ArthurSchüller（1874-1957）发表了一项详尽的调查ArthurSchüller（1874-1957）发表了一项详尽的调查
靶向靶向SARS-COV-2抑制剂
摘要：组织蛋白酶（CAT）是蛋白酶，可介导SARS-COV-2成功进入宿主细胞。我们设计并合成了一系列21种肽仪的量身定制系列，并评估了它们对人组织蛋白酶L，B和S的抑制活性，而结构多样性是通过不同的C末端弹头功能和N末端封盖组的组合来实现的，而中枢Leu-Phe则保持了。Several compounds were identified as promising cathepsin L and S inhibitors with K i values in the low nanomolar to subnanomolar range, for example, the peptide aldehydes 9a and 9b ( 9a , 2.67 nM, CatL; 0.0455 nM, CatS; 9b , 1.76 nM, CatL; 0.0512 nM, CatS).对化合物对SARS-COV-2（M PRO）主要蛋白酶的抑制活性得到了研究。基于CATL，CAT和M Pro的结果，对所选抑制剂进行了对基于细胞的测定中其抗病毒活性的研究。尤其是，在CALU-3细胞中，EC 50值为35.1 nm，而没有显示细胞毒性，其EC 50值为35.1 nm。高代谢稳定性和有利的药代动力学特性使11E适合于进一步的临床前发展。
Paxlovid的设计，合成和机理，PaxLovid，一种蛋白酶抑制剂药物组合，用于治疗Covid-19
摘要：由严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）引起的Covid-19-大流行对医疗保健系统和医学提出了巨大挑战。由于旨在预防和有效治疗SARS-COV-2感染的全球研究工作，具有从根本上具有新的作用机理的疫苗以及针对病毒周期中关键蛋白质的一些小分子抗病毒药物的疫苗。迄今为止批准用于治疗Covid-19的最有效的小分子药物是Paxlovid TM，它是两种蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir和Ritonavir的组合。Nirmatrelvir是SARS-COV-2的主要蛋白酶（M Pro）的可逆共价肽抑制剂，该酶在病毒繁殖中起着至关重要的作用。在这种组合中，利托那韦是一种药代动力学增强剂，它不可逆地抑制了负责Nirmatrelvir快速代谢的细胞色素CYP3A4酶，从而增加了Nirmatrelvir的半寿命和生物利用率。在本教程综述中，我们总结了paxlovid的开发和药物化学方面，涵盖了蛋白酶抑制剂的演变，弹头设计，合成和Nirmatrelvir的作用机制，以及Ritonavir及其CYP3A4抑制作用的合成。Paxlovid对新型病毒突变体的功效也被概述。