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反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，
零售创新的强大，可靠和灵活的平台
同时，电子商务的持续增长还为零售商提供了有关消费者行为的宝库，他们可以用来提供个性化的体验和优惠。但是，要提供客户想要的无缝混合旅行和真正的个性化体验，零售商需要可扩展，可靠和安全的IT基础架构来支撑其运营。正如我们将在本文中解释的那样，IBM Power10是零售的理想平台，为保持大规模的商店网络和在线服务提供平稳运行以及支持下一代创新的灵活性提供了弹性。
越野自动地面车辆的强大预纳
摘要 - 由于频繁的车轮滑动，变化的车轮半径，并且车辆的3D运动不适合集成车轮速度测量法的2D性质，因此对越野车的状态估算中不常数使用。本文试图通过提出新颖的3D前纳入歧管上的3D前整合来克服这些问题。我们的方法添加 - 在线估计轮式滑移，半径和基线，以提高准确性和鲁棒性。此外，由于预先整合，可以使用车轮滑动和内在的一阶更新将许多测量结果汇总到单个运动约束中，从而可以在基于优化的状态估计框架中有效使用。虽然我们的方法可以与因子图框架中的任何传感器一起使用，但我们验证了其在蒙特卡洛模拟中视觉 - 轮键盘系统（VWO）中参数的有效性和可观察性。此外，我们说明了它的准确性，并证明它可用于在VWO和Visual惯性和视觉惯性轮式（VIWO）系统中在现实世界中的越野场景中克服其他传感器故障。
OECD 仪表板用于监控强大、有弹性、绿色……
统计和统计政策委员会 (CSSP) 和五个实质性委员会（即经济政策委员会 (EPC)、经济发展审查委员会 (EDRC)、就业、劳工和社会事务委员会 (ELSAC)、卫生委员会 (HC) 和环境政策委员会 (EPOC)）在 10 月推出之前完成复苏仪表板。这些实质性委员会和执行委员会 (ExCo) 的代表被邀请对拟议的复苏仪表板及其在现有 OECD 产品和工具以及未来可能的 OECD 国家监测工作中的潜在用途发表评论。仪表板与 OECD 旗舰出版物（如《经济展望》）中使用的仪表板大致一致，没有提供具体的经济或其他政策建议。
明天建造：让我们让接下来的50个更强大
很荣幸能担任美国超声心动图学会（ASE）的总统职位。我对ASE充满热情，为其历史感到自豪，并对它在我的职业生涯中的作用表示赞赏。他们说这需要一个村庄，但是我到这个职位的旅程占据了一个村庄，一些城镇和几个城市，但大部分是由ASE的导师和同伴的好心人主持的，他们在整个职业生涯中都赋予了我权力并支持我。我的目标是利用我的技能，我们的集体和多样化的优势来提高其地位，扩大其在心血管超声波中的实践，教育和研究中的全球领导者的作用，并为使其更大，更强大，更强大，更强大，更大的组织明天做出了重要贡献。作为我们近50周年纪念日，这可能是问自己以下问题的好时机：1。我们是谁？我们的身份和当前气候变化是什么？2。我们该怎么办？我们如何为我们的患者，成员和更广泛的社区提供价值？3。我们如何确保未来？我们如何继续为成员提供价值并重新想象未来几十年的ASE？我有一些想法，想利用ASE的巨大社区智慧，以雕刻我们所有人的美好未来。我的愿景希望培养我们的多元化，在科学和技术方面取得进步，以建立价值护理和促进创新。愿景建筑明天的愿景（图1）将是关于快速改编ASE战略，以更好地响应不断变化的环境，以保护其杰出的作用并扩大其作为全球社会的影响。
建立强大而有弹性的美国锂电池供应链
美国继续成为先进电池材料的创新强国，这部分归功于美国能源部 (DOE) 在研究方面的投资。然而，由于缺乏全面的产业战略，目前美国产业仅占据美国市场上每个电池单元经济价值的不到 30%，相当于约 30 亿美元的附加值和 16,000 个就业岗位。到 2030 年，如果“一切照旧”的情况继续下去，美国产业将占据美国市场的稍多一点的份额：约 30% 的国内附加值，相当于 160 亿美元的附加值和 60,000 个就业岗位。2 剩余 70% 的附加值将来自进口的材料、部件和电池。相比之下，中国企业占据了中国消费的每个锂电池单元经济价值的 90%。
HEOR 中 RWE 对医疗保健优化的强大作用
本摘要讨论了如何使用健康经济学和成果研究 (HEOR) 来支持各种目标，从临床增量到访问优化和商业优化。提供了如何在每个类别中使用 HEOR 的示例，重点关注患者相似性分析、疾病诊断、疾病进展、治疗转变、市场识别、营销优化、患者参与、HCP 推广、疾病诊断、疾病进展、治疗转变、背景和行为建模、付款人谈判、付款人签约、折扣和回扣、价值信息传递和定价。还讨论了可用于识别潜在改进领域的数据协同作用。本摘要强调了了解医疗干预价值的重要性，并强调了 HEOR 如何帮助确保患者获得最佳护理。
非高斯SVAR模型的局部强大推断
当结构冲击是独立的并遵循非高斯分歧时，结构向量自回旋（SVAR）模型中的所有参数都是局部识别的。不幸的是，当识别数据的此类特征的标准推理方法无法在模型参数的结构函数的范围内获得正确的覆盖范围。对此词，我们提出了一种局部可靠的半参数方法，以进行假设检验并为SVAR模型中的结构功能构建信心集。该方法在存在时完全利用非高斯性，但可以使局部至高斯密度正确的大小/覆盖率。从经验上讲，我们重新访问了两项宏观conomic SVAR研究，在该研究中，我们记录了混合的结果。对于Kilian和Murphy的石油价格模型（2012），我们发现非高斯性可以坚定地识别合理的承认集，而对于Baumeister和Hamilton（2015）的劳动力供应 - 按需模型（2015）并非如此。此外，这些练习强调了使用弱识别稳健方法来评估估计不确定性的重要性，当时使用非高斯性进行识别。
事实表 - 西澳的强大经济和WA工作
■实施倡议，以帮助弱势学习者驾驶员获得驾驶执照 - 许多人的就业障碍。麦克高恩政府已经引入了一项490万美元的试点计划，以审判倡议，以克服西澳地区的年轻人获得驾驶执照的障碍。英联邦政府还宣布了一项计划，以协助求职者获得驾驶执照，据估计，该驾驶执照可帮助多达33万澳大利亚人。