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来自葡萄球菌基因组的强效 CRISPR-Cas9 抑制剂
抗 CRISPR (Acrs) 是抑制 CRISPR-Cas 酶的 RNA 引导 DNA 靶向活性的小蛋白。Acrs 由噬菌体和噬菌体衍生的细菌基因编码，可阻止 CRISPR 介导的噬菌体感染抑制，还可以阻止真核细胞中 CRISPR-Cas 介导的基因组编辑。为了确定能够抑制金黄色葡萄球菌 Cas9 (SauCas9)（最常用的基因组编辑蛋白化脓性链球菌 Cas9 (SpyCas9) 的替代品）的 Acrs，我们使用了自靶向 CRISPR 筛选和关联基因组搜索策略。在这里，我们描述了三种有效的 SauCas9 抑制剂，我们将其命名为 AcrIIA13、AcrIIA14 和 AcrIIA15。这些抑制剂具有一个保守的 N 端序列，该序列对于 DNA 切割抑制是可有可无的，并且具有不同的 C 端，在每种情况下，这些 C 端都是抑制 SauCas9 催化的 DNA 切割所必需的。在人类细胞中，我们观察到 AcrIIA13 对 SauCas9 诱导的基因组编辑具有强烈的抑制作用，而 AcrIIA14 和 AcrIIA15 则具有中等程度的抑制作用。我们还发现 AcrIIA13 – AcrIIA15 的保守 N 端结构域与这些 Acr 基因启动子中的反向重复序列结合，这与其预测的螺旋-转角-螺旋 DNA 结合结构一致。这些数据证明了一种有效的 Acr 发现策略，并确立了 AcrIIA13 – AcrIIA15 作为 SauCas9 的独特双功能抑制剂。
BLU-808，一种强效且选择性的小分子抑制剂......
参考文献 1. Lennartsson J 等人 Physiol Rev . 2012;92:1619–1649; 2. Chervenick PA 等人 J Cell Physiol . 1969;73:25–30; 3. Kitamura Y 等人 Blood . 1979;53:492–497; 4. Kitamura Y 等人 Blood . 1978;52:447–452; 5. Nakayama H 等人 Development . 1988;102:107–116; 6. Nocka K 等人 EMBO J . 1990;9:3287–3294; 7. Tsai M 等人 Chem Immunol Allergy . 2005;87:179–197; 8.Arber DA 等人。血 。 2022；140：1200–1228； 9. 科恩 SS 等人。 Br J Haematol。 2014；166：521–528； 10. 克里斯滕森 T 等人。分子诊断杂志。 2011；13：180–188； 11. 教堂 MK 等人。免疫学修订版。 2018；282：232–247； 12. Elieh-Ali-Komi D 等人。艾尔戈尔国际公司2023;72:359–368; 13. Church DS 等人。 WAO杂志。 2011；4：S22–S27； 14. 藤村 R 等人。药物发现疗法。 2022；16：245–250。致谢医学写作由 Hannah Boyd 博士提供支持，编辑由 Sarah Christopher 博士提供支持，均来自 Paragon（Prime 的一个部门，位于英国纳茨福德），由马萨诸塞州剑桥的 Blueprint Medicines Corporation 提供支持，符合《良好出版规范》指南。作者谨感谢 Blueprint Medicines Corporation 员工对本项目工作的贡献。披露
功能筛查可识别强效癌症
摘要 现在可以使用高通量遗传扰动筛选系统地识别癌细胞系中的遗传相互作用（包括合成致死效应）。尽管取得了这一进展，但很少有遗传相互作用在多项研究中得以重现，而且许多相互作用似乎具有高度的环境特异性。在这里，通过开发一种新的计算方法，我们确定了 220 种强大的驱动基因相关遗传相互作用，这些相互作用可以在独立实验和非重叠细胞系组中重现。对这些相互作用的分析表明：(i) 致癌基因成瘾效应比致癌基因相关的合成致死效应更强大；(ii) 强大的遗传相互作用在蛋白质产物物理相互作用的基因对中富集。利用后一种观察结果，我们使用蛋白质-蛋白质相互作用网络来识别与乘客基因改变相关的强大合成致死效应，并验证了两种新的合成致死效应。我们的结果表明，蛋白质-蛋白质相互作用网络可用于优先考虑对肿瘤异质性更具鲁棒性的治疗靶点。
通过表型方法发现强效 G ...
摘要：G-四链体 (G4) 序列可以折叠成更高级的 G4 结构，在人类基因组中含量丰富，并且在许多与人类癌症起始、进展和转移有关的基因的启动子区域中过度表达。它们是 G4 结合小分子的可能靶标，在启动子 G4 的情况下，会导致这些基因的转录下调。然而，目前只有极少数 G4 及其配体复合物的结构信息可用。这一限制，加上目前与大多数复杂人类癌症有关的含 G4 基因的信息有限，导致了以表型为主导的 G4 配体药物发现方法的发展。这种方法通过几代三取代和四取代萘二酰亚胺 (ND) 配体的发现得到说明，这些配体被发现在胰腺癌细胞系中表现出强大的生长抑制作用，并且在这种难以治疗的疾病的体内模型中活跃。经过多次探索，最终研发出了一种高效四取代 ND 衍生物 QN-302，目前正在进行 1 期临床试验评估。这里列出了 QN-302 下调表达的主要基因：所有基因均具有 G4 倾向，并且已发现在人类胰腺癌中上调。其中一些基因在其他人类癌症中也上调，支持了 QN-302 是一种泛 G4 药物的假设，该药物在胰腺癌之外具有潜在用途。
基于进化的强效泛疫苗的构建
Guo 1 , Yongbing Pan 3 , Xiaoli Wu 3 , Yimin Yang 3 , Zhaofei Jing 3 , Yongzhong Jiang 4 , SARS-CoV-2 Vaccine Task Force Group 1,2 , Yu Chen 1,2 , Huan Yan 1,2 , Yu Zhou 1 , Ke Xu 1,2,* , Ke Lan 1,2,5*
BLU-222 是一种口服、强效且选择性的 CDK2 抑制剂，...
• 细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 改变了激素受体阳性 (HR+)/人类表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-) 乳腺癌的治疗；然而，耐药性不可避免地会产生 • CDK2/细胞周期蛋白 E 复合物的异常激活以及由此导致的 DNA 合成和细胞周期进展的诱导是肿瘤逃避 CDK4/6 阻断的关键耐药机制（图 1）1-3 • 多种侵袭性癌症过度表达细胞周期蛋白 E 和/或携带细胞周期蛋白 E1（CCNE1）基因扩增，这是一种可激活 CDK2 并赋予对 CDK2 抑制或缺失的敏感性的重要机制 4,5 • CDK2 抑制代表了一种有前途的新型治疗方法，可用于治疗或预防 HR+/HER2-乳腺癌中的 CDK4/6i 耐药性，特别是与 CDK4/6i 和/或内分泌疗法相结合，以及单独或与标准治疗方法相结合治疗 CCNE1 异常癌症 1,6 • BLU-222 是一种在研的、口服的、强效的、选择性的 CDK2 抑制剂，处于早期临床开发阶段，具有同类最佳的潜力 • 在这里，我们介绍了第一个正在进行的 VELA 研究剂量递增部分的临床数据，该研究评估了 BLU-222 单药治疗接受过大量治疗的晚期实体瘤患者
抗肿瘤激酶抑制剂：一类新型强效抗...
溶组织内阿米巴是一种原生动物寄生虫，全球约有 5000 万人感染该病，每年约有 7 万人死亡。自 20 世纪 60 年代以来，人们已用甲硝唑成功治疗溶组织内阿米巴感染。但甲硝唑疗法也存在缺点，包括副作用、疗程长以及需要其他药物来预防囊肿介导的传播。溶组织内阿米巴拥有一个约 300-400 个成员的激酶组，其中一些成员此前已被研究作为开发杀阿米巴候选药物的潜在靶点。然而，尽管这些努力发现了新型强效的溶组织内阿米巴激酶抑制剂，但没有一种药物获得批准。在本研究中，我们采用了另一种方法，在体外测试了一组 12 种此前已获 FDA 批准的抗肿瘤激酶抑制剂对溶组织内阿米巴滋养体的作用。由此，我们鉴定出达沙替尼、博舒替尼和依鲁替尼在低微摩尔浓度下为杀阿米巴药物。接下来，我们利用最近开发的计算工具鉴定出另外 12 种药物，它们的人体蛋白质靶标特征与最初的三种药物相似。对这另外 12 种药物进行测试后，我们鉴定出普纳替尼、来那替尼和奥莫替尼具有很强的药效，EC 50 值在亚微摩尔范围内。研究发现，这六种药物杀死溶组织阿米巴原虫滋养体的速度与甲硝唑一样快。此外，还发现依鲁替尼可以杀死模型生物侵入阿米巴原虫的传染性囊肿阶段。因此，与目前治疗策略中使用的所有药物相比，依鲁替尼同时具有杀阿米巴和杀囊肿的特性。这些发现共同表明，抗肿瘤激酶抑制剂是一类非常有希望对抗这种广泛传播且破坏性极强的疾病的强效药物。
来自外来种质的强效等位基因的良好例子
• 80% 的玉米基因组被打碎了，重复的逆转录病毒序列 • 去除重复序列后，数千万个单核苷酸多态性 • 广泛的结构变异（一个品种与另一个品种相比，缺少大量 DNA） • 一些性状（例如，种子颜色）由影响巨大的单个序列变异控制 • 大多数性状由数十到数千个序列变异控制，并与环境有复杂的相互作用