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DeepMalaria：人工智能驱动的强效抗疟药发现
由于耐药性的出现，抗疟药物的疗效正在下降。据报道，所有可用的抗疟药物，包括青蒿素，都出现了耐药性，因此对替代药物候选物的需求一直存在。传统的药物发现方法是对大型化合物库进行高通量筛选 (HTS) 以识别新药线索，这种方法耗时且资源密集。虽然虚拟计算机筛选是解决这个问题的一种方法，但模型的泛化并不理想。人工智能 (AI) 利用基于结构或基于配体的方法，在化学性质预测领域表现出高度准确的性能。利用现有数据，AI 将成为盲目搜索 HTS 或基于指纹的虚拟筛选的合适替代方案。AI 模型将学习数据中的模式并帮助有效地搜索命中化合物。在这项工作中，我们引入了 DeepMalaria，这是一种基于深度学习的过程，能够使用化合物的 SMILES 预测其抗恶性疟原虫抑制特性。基于图形的模型在葛兰素史克 (GSK) 数据集中的 13,446 种公开可用的抗疟原虫命中化合物上进行训练，这些化合物目前正用于寻找治疗疟疾的新型候选药物。我们通过预测大环化合物库中的命中化合物和已批准用于重新利用的药物来验证该模型。我们选择了大环化合物，因为这些配体结合结构在疟疾药物发现中尚未得到充分探索。该过程的计算机模拟流程还包括对内部独立数据集的额外验证，该数据集主要由天然产物化合物组成。利用从大型数据集进行的迁移学习来提高深度学习模型的性能。为了验证 DeepMalaria 生成的匹配结果，我们使用了常用的基于 SYBR Green I 荧光测定的表型筛选。DeepMalaria 能够检测到所有具有纳摩尔活性的化合物和 87.5% 的抑制率超过 50% 的化合物。进一步的实验揭示了这些化合物的作用机制，结果表明，其中一种热门化合物 DC-9237 不仅能抑制恶性疟原虫的所有有性阶段，而且是一种速效化合物，这使其成为进一步优化的有力候选者。
抗惊厥药 MK-801 是一种强效的 N-甲基-D-...
摘要 化合物 MK-801{(+)-5-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5,10-亚胺马来酸盐} 是一种强效抗惊厥药，口服后有效，其作用机制尚不清楚。我们在大鼠脑膜中检测到了 [3H]MK-801 的高亲和力（Kd = 37.2 ± 2.7 nM）结合位点。这些位点不耐热、具有立体选择性且具有区域特异性，其中海马的位点密度最高，其次是大脑皮层、纹状体和延髓脑桥。小脑中未检测到结合。MK-801 结合位点表现出一种新的药理学特性，因为这些位点上没有一种主要的神经递质候选物活跃。唯一能够竞争 [3H]MK-801 结合位点的化合物是已知能够阻断由 N-甲基-D-天冬氨酸 (N-Me-D-Asp) 受体亚型介导的兴奋性氨基酸反应的物质。这些物质包括分离性麻醉药苯环利定和氯胺酮以及 a 型阿片类药物 N-ailylnormetazocine (SKF 10,047)。使用大鼠皮质切片制剂进行的体外神经生理学研究表明 MK-801 对 N-Me-D-Asp 的去极化反应具有强效、选择性和非竞争性拮抗作用，但对海人酸或奎斯奎特无作用。苯环利定、氯胺酮、SKF 10,047 和 MK-801 对映体作为 N-Me-D-Asp 拮抗剂的效力与其作为 [3H]MK-801 结合抑制剂的效力密切相关 (r = 0.99)。这表明 MK-801 结合位点与 N-Me-D-Asp 受体相关，并解释了 MK-801 作为抗惊厥药的作用机制。
HSA 更新海外发现含有强效成分的产品
卫生科学局 (HSA) 想向公众通报 2024 年 10 月海外监管机构发现并报告的产品含有不允许使用的强效成分，可能会引起副作用。提供此信息是为了提高人们对海外发现的此类产品的安全问题的认识，这些产品可能会影响当地居民。请参阅附件 A 和附件 B 了解产品清单和强效成分可能产生的副作用。
微核不是 cGAS/STING 通路的强效诱导剂
微核 (MN) 与先天免疫反应有关。MN 膜的突然破裂会导致 cGAS 积聚，从而可能激活 STING 和下游干扰素反应基因。然而，缺乏将 MN 和 cGAS 激活联系起来的直接证据。我们开发了 FuVis2 报告系统，该系统能够可视化携带单个姊妹染色单体融合的细胞核，从而可视化 MN。使用配备 cGAS 和 STING 报告基因的 FuVis2 报告基因，我们严格评估了 MN 在单个活细胞中激活 cGAS 的效力。我们的研究结果表明，在间期，cGAS 定位到膜破裂的 MN 的情况很少，cGAS 主要在有丝分裂期间捕获 MN 并保持与细胞浆染色质结合。我们发现，有丝分裂期间的 cGAS 积累既不会在随后的间期激活 STING，也不会触发干扰素反应。伽马射线照射可独立于微核形成和 cGAS 定位到微核来激活 STING。这些结果表明，细胞质微核中的 cGAS 积累并不是其激活的有力指标，微核不是 cGAS/STING 通路的主要触发因素。
NTX-452 的临床前表征，一种强效、选择性……
微卫星不稳定性 (MSI-H) 是错配修复缺陷 (dMMR) 的表型结果，发生在各种肿瘤类型中，包括高达 15% 的结直肠癌、10% 的胃癌和 30% 的子宫内膜癌。尽管随着免疫检查点抑制剂的使用，MSI-H 的治疗前景正在改善，但对于几种使用当前标准治疗疗法无法产生反应或最终复发的 MSI-H 肿瘤类型，仍然存在大量未满足的医疗需求。沃纳综合征解旋酶 (WRN) 已被证实是 MSI-H 肿瘤的一个有前途的合成致死药物靶点，因此 WRN 抑制剂可能为 MSI-H 肿瘤患者提供一种新的治疗选择。
亚铁可激活药物偶联物实现强效......
KRAS 突变导致四分之一的癌症死亡，而且大多数无法用药治疗。几种 MAPK 通路抑制剂已获 FDA 批准，但在充分抑制肿瘤细胞中的 RAS/RAF/MAPK 信号所需的剂量下耐受性较差。我们发现致癌 KRAS 信号在突变 KRAS 介导的转化早期和整个过程中诱导了亚铁 (Fe 2+ ) 积累。我们将 FDA 批准的 MEK 抑制剂转化为亚铁可激活药物偶联物 (FeADC)，并在肿瘤细胞中实现了有效的 MAPK 阻断，同时保留了正常组织。这一创新使得对肿瘤动物进行可持续、有效的治疗成为可能，通过肿瘤选择性药物激活，产生卓越的全身耐受性。亚铁积累是 KRAS 转化的一个可利用特征，而 FeADC 有望改善 KRAS 驱动的实体瘤的治疗。
最强效癌症免疫疗法与最佳靶向化疗的完美结合
癌症是全球主要死亡原因之一。癌症治疗方法包括化疗、放疗、手术和免疫疗法。多种疗法相结合可以治愈癌症。髓系抑制细胞 (MDSC) 活性阻碍了许多免疫疗法和化疗的成功。MDSC 耗竭优于其他癌症免疫疗法，因为它可以激活先天免疫和适应性免疫。另一方面，最佳靶向化疗专门杀死癌细胞，包括癌症干细胞，这些细胞是导致 90% 癌症死亡的转移根源。低分化 MDSC、癌症干细胞和大多数癌症通过 AFP 受体 (AFPR) 介导的内吞作用吸收富含营养物质的甲胎蛋白 (AFP)。因此，AFP 毒素药物是靶向化疗，可同时作用于 MDSC 和癌细胞。在我看来，这是最强大的癌症免疫疗法和最佳靶向化疗的完美结合。例如，AFP-美登素结合物在患有肿瘤的T细胞缺陷小鼠中表现出100％的存活率。
抗 ICAM1 抗体-药物偶联物对多发性骨髓瘤的强效活性
多发性骨髓瘤是一种抗体产生性浆细胞的肿瘤性克隆扩增。在过去的 20 年中，IMiD（免疫调节药物）和蛋白酶体抑制剂已被证明对骨髓瘤有效，并且已将接受自体干细胞移植和来那度胺维持治疗的患者的总生存期延长至 10 年（1）。此外，单克隆抗体，尤其是达雷木单抗，对控制复发性疾病的能力做出了巨大贡献（2）。然而，对于大多数患者来说，骨髓瘤仍然无法治愈，并且不可避免地会对所有可用药物产生耐药性。当蛋白酶体抑制剂、IMiD 和达雷木单抗产生耐药性时，平均生存期变为 9 个月，并且仍然迫切需要新的治疗方法（3）。重要的是，在达雷木单抗治疗后，CD38 靶标从骨髓瘤细胞表面迅速下调（4），导致耐药性（5）。事实上，达雷木单抗耐药患者已成为骨髓瘤治疗发展的主要挑战。早期临床试验中特别有前景的是针对 BCMA 的下一代免疫疗法，包括嵌合抗原受体 T 细胞、双特异性 T 细胞结合抗体和抗体-药物偶联物，但初步数据表明，患者最终也会复发，并且对这些疾病也具有耐药性 (6-10)。
HSA 更新海外发现含有强效成分的产品
卫生科学局 (HSA) 想向公众通报 2024 年 6 月海外监管机构发现并报告的产品含有不允许使用的强效成分，可能会引起副作用。提供此信息是为了提高人们对海外发现的此类产品的安全问题的认识，这些产品可能会对当地居民产生影响。请参阅附件 A 和附件 B 了解产品清单和强效成分可能产生的副作用。