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一种小分子方法可恢复果蝇（Drosophila suzukii）的归巢抑制基因驱动所针对的雌性不育表型
基于 CRISPR 的基因驱动为控制疾病传播媒介和农业害虫提供了良好的前景。成功的抑制型驱动面临的一个重大挑战是抗性等位基因的快速进化。减轻抗性发展的一种方法是使用多个 gRNA 靶向功能受限区域。在本研究中，我们构建了一个 3-gRNA 归巢基因驱动系统，该系统针对臭名昭著的水果害虫果蝇 (Drosophila suzukii) 的隐性雌性生育基因酪氨酸脱羧酶 2 (Tdc2)。我们的调查显示，生殖系中的归巢水平较低，但喂食章鱼胺可恢复 Tdc2 突变雌性的产卵缺陷，与其他抑制驱动目标相比，它更容易维持品系。我们在果蝇中测试了类似系统的有效性，并通过引入启动子-Cas9 转基因来构建额外的分裂驱动系统，以提高归巢效率。我们的研究结果表明，野生种群的遗传多态性可能限制基因驱动等位基因的传播，而位置效应对 Cas9 活性有深远的影响。此外，这项研究凸显了有条件地挽救基因驱动引起的雌性不育症的潜力，为基因驱动转基因昆虫的工业规模生产提供了宝贵的工具。
肺癌中特化肺毛细血管内皮细胞的 CCRL2 表达控制 NK 细胞归巢 Francesca Sozio 1 , Tiziana Schioppa 2,3 , Mat
细胞迁移和激活（5）。除了“经典”趋化受体外，趋化因子还会与非典型趋化因子受体 (ACKR) 结合，这是一类无法激活 G 蛋白或诱导趋化性的受体。这类受体可以通过趋化因子清除、趋化因子转胞吞和形成趋化梯度来调节局部炎症和免疫反应 (5)。C – C 基序趋化因子受体样 2 (CCRL2) 是一种与 CC 趋化因子受体密切相关的分子，与 ACKR 类似，它缺乏通过 G 蛋白发出信号的能力。然而，与 ACKR 不同的是，CCRL2 结合非趋化因子趋化蛋白趋化素，并且不会激活 b -arrestin 依赖性信号传导 (6 – 8)。因此，CCRL2 不会经历高速率内化或促进从细胞外液中清除配体 (6, 9)，而是作为一种分子发挥作用，将配体固定并可能集中在表达 CCRL2 的细胞（如内皮细胞）表面 (10, 11)。该过程有助于促进表达 CMKLR1（最近更名为趋化因子 1；参考文献 12），即信号趋化因子受体的循环白细胞的 b 1 整合素依赖性停滞和粘附 (11)，例如在单核细胞、树突状细胞 (DC) 和自然杀伤 (NK) 细胞 (13, 14) 的情况下。肺内皮细胞构成一层薄屏障，具有在空气和血液之间进行气体交换的专门功能，位于白细胞外渗的部位。最近，单细胞转录组分析揭示了小鼠和肺内皮细胞的异质性 (15, 16)。我们之前曾报道，CCRL2 的表达在遗传和化学诱导的肺癌实验模型中保护小鼠。这一作用基于 CCRL2 在 NK 细胞向肺募集和抗肿瘤免疫监视协调中的非冗余作用 (17)。在这里，我们报告 CCRL2 在 NK 细胞协调抗肿瘤反应中的作用是肺的一个特殊特性。通过结合遗传和转录方法以及整合单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)
使用工程化的 CD4+ 细胞归巢 mRNA-LNP 实现高效的 CD4+ T 细胞靶向和基因重组
核苷修饰的信使 RNA (mRNA)-脂质纳米颗粒 (LNP) 是首批两种 EUA（紧急使用授权）COVID-19 疫苗的基础。核苷修饰的 mRNA 作为药理学药剂的使用为治疗、预防和诊断分子干预开辟了巨大的机会。特别是，基于 mRNA 的药物可以特异性地调节免疫细胞，例如 T 淋巴细胞，用于肿瘤、传染病和其他疾病的免疫治疗。然而，关键的挑战是 T 细胞对外源 mRNA 的转染具有众所周知的抵抗力。在这里，我们报告将 CD4 抗体结合到 LNP 上可以实现对 CD4+ 细胞（包括 T 细胞）的特定靶向和 mRNA 干预。全身注射给小鼠后，CD4 靶向放射性标记的 mRNA-LNPs 在脾脏中积聚，与非靶向 mRNA-LNPs 相比，从脾脏分离的 T 细胞中的报告 mRNA 信号高 30 倍。静脉注射载有 Cre 重组酶编码 mRNA 的 CD4 靶向 LNPs 可产生特定的剂量依赖性 loxP 介导的基因重组，导致脾脏和淋巴结中分别约 60% 和 40% 的 CD4+ T 细胞表达报告基因。T 细胞表型显示 T 细胞亚群的转染均匀，在幼稚细胞、中枢记忆细胞和效应细胞中 CD4 靶向 mRNA-LNPs 的摄取没有差异。本研究建立的特异性和高效 mRNA 靶向和转染 T 细胞的方法为毁灭性疾病的免疫治疗和 HIV 治愈提供了平台技术。
通过抑制 α4β7 和 αEβ7 实现炎症性肠病中淋巴细胞归巢和保留的双重靶向性
戴冰冰，1,12 Jason A. Hackney，4,12 Ryan Ichikawa，3 Allen Nguyen，4 Justin Elstrott，5 Luz D. Orozco，2 孙开晖，6 Zora Modrusan，6 Alvin Gogineni，5 Alexis Scherl，7 John Gubatan，8 Awal Habzion，Monica，99。 1 DNA Way，南旧金山，CA 94080，美国 2 生物信息学，Genentech，Inc. 1 DNA Way，南旧金山，CA 94080，美国 3 Biomarker Discovery OMNI，Genentech，Inc. 1 DNA Way，南旧金山，CA 94080，美国 4 OMNI Biomarker Development，Genentech，Inc. 1 DNA Way，南旧金山，CA 94080，美国 5 生物医学成像，Genentech，Inc. 1 DNA Way，南旧金山，CA 94080，美国 6 分子生物学，Genentech，Inc. 1 DNA Way，南旧金山，CA 94080，美国 7 病理学，Genentech，Inc. 1 DNA Way，南旧金山，加利福尼亚州 94080，美国 8 斯坦福大学医学院医学系胃肠病学和肝病学分部，斯坦福，加利福尼亚州 94305，美国 9 加利福尼亚大学旧金山分校 (UCSF)，美国加利福尼亚州旧金山 94143，美国 N 55905，美国 11 基因泰克公司产品开发部1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA 12 这些作者贡献相同 13 主要联系人 *通讯地址: keir.mary@gene.com (MEK), yi.tangsheng@gene.com (TY)