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急性髓样白血病细胞中耐药性FLT3-ITD的双重机制抑制剂控制和药理效用
e661残基。通过细胞热移分析，我们进一步证实了FLT3和KX2-391之间的相互作用。与DMSO相比，熔融曲线有明显的热移。KX2-391治疗导致检测到蛋白质。 KX2-391以剂量依赖性的方式提高了FLT3蛋白的热稳定性。 KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。 它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。 这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。 BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。 KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。 我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。 另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图 1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。 KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391治疗导致检测到蛋白质。KX2-391以剂量依赖性的方式提高了FLT3蛋白的热稳定性。KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。 它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。 这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。 BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。 KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。 我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。 另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图 1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。 KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。
癌症治疗中紫杉醇的药理学
摘要。紫杉醇（PTX）已被确定为Brevifolia树皮的抗癌成分。在1971年，它正式进入了国家癌症研究所药物开发计划。PTX是一种微管稳定的药物，已被批准用于将各种癌症视为一线药物或二线药物。作为一种天然抗癌药，PTX靶向微管中以阻断细胞分裂，从而导致肿瘤细胞死亡。它在治疗各种癌症方面具有广泛的临床应用，包括卵巢癌，膀胱癌和乳腺癌等。在这篇综述中，我们讨论了PTX的发现历史并总结了其药理，包括对癌细胞和肿瘤免疫微环境的影响。我们还旨在在PTX中提供全面的了解，以扩大其诊所的应用。
从进入细胞核：逆转录病毒的通勤
在宿主细胞内，逆转录病毒会通过病毒核心内部的逆转录产生其RNA基因组的双链DNA副本，随后将该病毒DNA整合到宿主细胞的基因组中。可以在整合发生之前，核心必须越过细胞皮质，通过细胞质转移并进入细胞核。逆转录病毒已经发展出不同的机制来完成这一旅程。本综述检查了各种逆转录病毒，尤其是HIV-1的机制，已演变为整个细胞中的通勤。逆转录病毒穿过细胞皮质，同时调节肌动蛋白动力学，并使用微管作为道路，同时与微管相关的蛋白质和电动机连接以达到细胞核。与其他逆转录病毒相比，HIV-1的图像更清晰，但仍有很多关于逆转录病毒如何完成通勤的知识。
FMRP通过MAP1B
摘要脆弱的X综合征（FXS）代表了遗传性智力残疾的最普遍形式，是自闭症谱系障碍的第一个单根原因。fxs是由于不存在RNA结合蛋白FMRP（脆弱的X信使核糖核蛋白）而引起的。神经元迁移是大脑发育的重要步骤，允许神经元从其生发壁nir将其移动到最终整合位点。FMRP在神经元迁移中的确切作用在很大程度上尚未开发。使用FMR1 -NULL小鼠中产后鼻迁移（RMS）神经元的实时成像，我们观察到，FMRP的缺失会导致神经元迁移延迟和轨迹改变，与中心体运动的缺陷有关。RNA干扰诱导的FMR1的敲低表明这些迁移缺陷是细胞自主的。值得注意的是，与这些迁移缺陷有关的主要FMRP mRNA靶标是微管相关蛋白1b（MAP1B）。击倒MAP1B表达有效地拯救了大多数观察到的迁移缺陷。最后，我们通过证明没有FMRP的缺乏在迁移神经元核的微管的笼子中诱导缺陷来阐明发挥作用时的分子机制，而迁移神经元核的细胞核的缺陷，这是由MAP1B敲击救出的。我们的发现揭示了FMRP与MAP1B合作的新型神经发育作用，通过影响微管细胞骨架来共同策划神经元迁移。
癌细胞上调tau以获得对DNA损害剂的抗性
摘要：最近的报告表明，微管在双链DNA断裂修复中起着作用。我们在这里研究了微管相关蛋白TAU在放射和化学疗法中的作用。明显地，乳腺癌细胞系中TAU的表达降低导致阿霉素或X射线治疗后小鼠 - 六边形乳腺肿瘤体积的显着降低。此外，tau的敲门损害了经典的非同源最终结合途径，并导致对博来霉素和X射线的细胞反应得到改善。研究了Tau保护作用的机制，我们发现DNA中对双链断裂的反应的主要介体之一，肿瘤抑制剂p53结合蛋白1（53BP1）是在细胞质中隔离的，这是Tau下调的结果。我们证明了TAU允许53BP1通过伴侣伴侣微管蛋白传播来响应DNA损伤而转移到核。此外，TAU敲低化学敏化的癌细胞对形成DNA加合物（例如顺铂和奥沙利铂）的药物，并进一步提出TAU在调节DNA修复蛋白的核traffiffiffinfim tau中的一般作用。总的来说，这些结果表明，癌细胞中的tau表达可能是对响应DNA损害抗癌药的反应的分子标记。临床靶向tau可以使肿瘤对DNA损害治疗敏感。
通过靶向有丝分裂激酶 PLK1 优先杀死四倍体结肠癌细胞
摘要背景/目的：染色体不稳定性是不同类型癌症（包括结直肠癌）进展的一个众所周知的因素。染色体不稳定性导致严重的核型重排和非整倍体。四倍体构成了致癌过程中多倍体/非整倍体级联的中间阶段，四倍体细胞对化疗特别有抵抗力。抑制有丝分裂蛋白 polo 样激酶 1 (PLK1) 是否会阻止四倍体结肠癌细胞的存活尚不清楚。方法：用 siPLK1 转染二倍体和四倍体细胞或用 PLK1 抑制剂 Bi2536 与纺锤体毒药联合处理。通过结晶紫染色和克隆形成测定评估细胞毒性。流式细胞术评估分析了许多细胞凋亡参数和细胞周期阶段。使用 CompuSyn 软件计算了 Bi2536 与紫杉醇、长春新碱或秋水仙碱之间的协同作用。结果：抑制或消除 PLK1 可阻止结肠癌细胞（特别是四倍体细胞）的存活。PLK 抑制引起的细胞死亡是由于有丝分裂滑移，随后激活了细胞凋亡的内在途径。我们进一步证明，用 PLK1 抑制剂和微管聚合抑制剂长春新碱或秋水仙碱（而不是微管解聚抑制剂紫杉醇）联合治疗四倍体结肠癌细胞会产生致命的协同效应。结论：PLK1 抑制与微管靶向化学物质相结合，可作为针对四倍体癌细胞的有效治疗策略。
培训学者奖：年度会议
美国脑肿瘤协会已慷慨地捐赠了资金来支持年轻的研究者，他们将在2023年的AACR年会上为原发性和继发性（转移）脑肿瘤提供高质量的摘要。Div> Heidelberg大学医院神经病学诊所和国家肿瘤疾病中心的DanielAzorín。 临床合作单位神经学，德国癌症联盟（DKTK），德国癌症研究中心（DKFZ），德国海德堡。 1084。 AI辅助药物开发用于断开神经胶质瘤肿瘤微管网络的连接。Div> Heidelberg大学医院神经病学诊所和国家肿瘤疾病中心的DanielAzorín。临床合作单位神经学，德国癌症联盟（DKTK），德国癌症研究中心（DKFZ），德国海德堡。1084。AI辅助药物开发用于断开神经胶质瘤肿瘤微管网络的连接。
分析多发性骨髓瘤药物疗效
图1。MM中耐药性的调节。 骨髓瘤细胞为蓝色，与细胞和其他成分的相互作用，尤其是与微管（MT）调节相关的组件，在原理图上描述了。 外泌体的分泌使骨髓瘤细胞与肿瘤微环境进行通信。 一组miR与发病机理和骨髓瘤细胞增殖有关（Pichiorri等，2008； Roccaro等，2009）。 daratumumab是一种抗CD38单克隆抗体，可防止SMM发展到MM（Dimopoulos等，2024）。 组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）结合了多泛素化的蛋白质和动力蛋白电动机，并将该蛋白质货物运输到降解降解的杂物中。 组合疗法可以抑制MM细胞对骨髓基质细胞（BMSC）的依从性，并降低VEGF和IL-6水平以及骨髓瘤细胞的生长（Huang等，2019）。 STK405759，Furan Metotic家族的成员，是一种新型的潜在微管蛋白抑制剂用于MM治疗（Rozic等，2015）。 MT聚合酶CHTOG与肿瘤发生有关（Lauffart等，2002）。 外泌体调节与MM相关的过程，包括骨溶解，血管生成，免疫抑制和MM中耐药性的调节。骨髓瘤细胞为蓝色，与细胞和其他成分的相互作用，尤其是与微管（MT）调节相关的组件，在原理图上描述了。外泌体的分泌使骨髓瘤细胞与肿瘤微环境进行通信。一组miR与发病机理和骨髓瘤细胞增殖有关（Pichiorri等，2008； Roccaro等，2009）。daratumumab是一种抗CD38单克隆抗体，可防止SMM发展到MM（Dimopoulos等，2024）。组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）结合了多泛素化的蛋白质和动力蛋白电动机，并将该蛋白质货物运输到降解降解的杂物中。组合疗法可以抑制MM细胞对骨髓基质细胞（BMSC）的依从性，并降低VEGF和IL-6水平以及骨髓瘤细胞的生长（Huang等，2019）。STK405759，Furan Metotic家族的成员，是一种新型的潜在微管蛋白抑制剂用于MM治疗（Rozic等，2015）。MT聚合酶CHTOG与肿瘤发生有关（Lauffart等，2002）。外泌体调节与MM相关的过程，包括骨溶解，血管生成，免疫抑制和
定义与 TUBB2A 变异相关的表型谱
摘要背景微管蛋白超家族基因变异导致了一系列称为微管蛋白病的脑畸形。据报道，10 名患者存在 TUBB2A 变异，其脑影像学特征范围广泛，从正常皮质到多小脑回，另有一名患者出现小脑蚓部进行性萎缩。方法为了进一步细化与 TUBB2A 相关的表型谱，我们回顾了通过作者的国际网络招募的 12 名患有致病性 TUBB2A 变异的患者的临床和影像学特征。结果我们报告了 12 名患者，他们有 8 个新的变异和 1 个复发性的变异，这些变异遍布整个 TUBB2A 基因，但编码的氨基酸聚集在蛋白质表面。11 名患者（91.7%）在早年出现癫痫。所有患者均患有智力障碍，11 名患者有严重的运动发育迟缓，其中 4 名患者（36.4%）不能行走。五名患者的大脑皮层正常，七名患者表现出不同严重程度的脑回异常。与其他微管蛋白病相比，TUBB2A 患者中相关的脑畸形发生率较低。没有患者出现进行性小脑萎缩。结论与 TUBB2A 致病变异相关的成像表型变化很大，范围从正常皮层到伴有脑畸形的广泛脑回异常。对于复发性变异，无法建立明确的基因型-表型相关性，表明存在其他修饰因素的作用。
量子思维
更进一步，他假设每当大脑中的量子波函数以这种方式坍缩时，就会产生一个时刻的意识体验。这就是哈默罗夫进入人们视野的地方。自 1970 年代以来，他一直在研究一种叫做微管蛋白的蛋白质以及它们形成的中空圆柱形微管结构，试图弄清它们在细胞分裂中的作用。至关重要的是，它们似乎受到麻醉剂的影响，而麻醉剂会导致意识丧失。这让哈默罗夫推测，神经元内的微管可能利用量子效应，以某种方式将引力诱导的波函数坍缩转化为意识，就像彭罗斯所建议的那样。彭罗斯和哈默罗夫于 1996 年发表了他们的 Orch OR 论文，这引起了许多人的怀疑。一方面，这是一次大胆的尝试，试图连接量子世界和经典世界，同时解释我们时刻体验的起源。另一方面，批评者抱怨他们犯了最小化神秘性的谬误：仅仅因为意识和量子力学都是神秘的，并不意味着这些神秘性一定有共同的来源。尽管彭罗斯、哈默罗夫和他们的合作者在接下来的几十年里更详细地发展了这一概念，但没有可靠的实验来支持他们的想法，奥奇 OR 仍然超出了主流意识研究的范围。现在，几个小组已经开始证明有可能测试奥奇 OR 的一个基石，即量子效应可能存在于大脑中的想法，早期的结果很有趣。在我住在图森的时候，哈默罗夫正在申请一笔资助来进行一些实验，其中一项实验的结果