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2型糖尿病(T2D)和肥胖症是影响全球数百万个人的普遍代谢性疾病。一种称为Tirzepatide治疗肥胖和T2D的新有效的治疗药物是GIP受体和GLP-1受体的双重激动剂。tirzepatide在临床上比GLP-1受体激动剂更有效,但原因尚未得到充分理解。tirzepatide比GLP-1受体更有效地刺激GIP受体。然而,尚未在E354(Wildtype)或Q354(E354Q)GIP受体变体上进行彻底研究Tirzepatide信号传导。E354Q变体与T2D和低体重指数的风险相关。为了更好地了解GIP受体信号传导,我们表征了两个GIP受体变体中内源性激动剂和Tirzepatide的活性。使用COS7细胞,我们检查了WildType和E354Q GIP受体信号传导,分析CAMP和IP 1的积累以及AKT,ERK1/2和CREB磷酸化。GIP(1-42)和GIP(1-30)NH 2在不包括CREB磷酸化的这些途径上显示出等值效应,其中GIP(1-30)NH 2在E354Q GIP受体上比GIP(1-42)更有效。tirzepatide在两个变体中都偏爱cAMP信号。这些发现表明Tirzepatide是一种偏向GαS信号的激动剂,并表明它同样激活了WildType和E354Q GIP受体变体。我们还观察到具有内源性肽的GIP受体变体的药理学之间的差异,这可能有助于解释表型的差异。这些发现有助于对GIP受体信号的全面理解,并将有助于开发打击T2D和肥胖症的疗法。
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