针对急性髓样白血病和胃癌的METTL3靶向降解。Authors Kyubin Hwang *,1 , Juhyeon Bae *,1 , Yoo-Lim Jhe 1,2,3,4 , Jungmin Kim 1,2,3,4 , Jae-Ho Cheong 1,2,3,4,5 , Taebo Sim †,1,6 Contact information 1 Department of Biomedical Sciences, Graduate School of Medical Science, Brain Korea 21 Project, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-Ro,Seodaemun-Gu,首尔,韩国共和国03722,韩国首尔伊森大学医学院生物化学与分子生物学系。3韩国首尔大学医学院系统医学研究中心系统医学研究中心的慢性顽固性疾病。4韩国首尔大学医学院外科系。 5韩国首尔大学医学院生物医学系统信息学系。 6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。 *同等贡献†相应的作者:tbsim@yuhs.ac摘要:累积证据揭示了甲基转移酶样3(METTL3)在多种癌症类型中的致癌作用,依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。 我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体(Protac)。 在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80%以上的降解,并以剂量,时间和泛素依赖性的方式,半最大降解浓度(DC 50)为220 nm。 此外,KH12逆转分化,并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。4韩国首尔大学医学院外科系。5韩国首尔大学医学院生物医学系统信息学系。6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。 *同等贡献†相应的作者:tbsim@yuhs.ac摘要:累积证据揭示了甲基转移酶样3(METTL3)在多种癌症类型中的致癌作用,依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。 我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体(Protac)。 在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80%以上的降解,并以剂量,时间和泛素依赖性的方式,半最大降解浓度(DC 50)为220 nm。 此外,KH12逆转分化,并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。*同等贡献†相应的作者:tbsim@yuhs.ac摘要:累积证据揭示了甲基转移酶样3(METTL3)在多种癌症类型中的致癌作用,依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体(Protac)。在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80%以上的降解,并以剂量,时间和泛素依赖性的方式,半最大降解浓度(DC 50)为220 nm。此外,KH12逆转分化,并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。此外,KH12显着抑制了各种胃癌(GC)细胞的生长,其中M 6 A非依赖性的Mettl3活性在肿瘤发生中起着至关重要的作用。在患者衍生的类器官(PDOS)中进一步证实了KH12的抗GC效应。这项研究强调了靶向降解的表面参考作者METTL3作为抗癌策略的治疗潜力。简介N 6-甲基腺苷(M 6 A)是在哺乳动物的内部mRNA上发现的最普遍的化学修饰。这种表演组修饰在调节基因表达,产生各种生理,发育或病理结局1-3中起着至关重要的作用。称为“作家”,“橡皮”和“读者”的三种蛋白质机制分别参与安装,删除和解释M 6 A A RNA修饰4。甲基转移酶样3(mettl3)最初被识别为M 6作者5。通过与甲基转移酶样14(Mettl14)形成稳定的复合物,Mettl3安装M 6 A
摘要简介:伤口愈合是再生医学中的主要治疗问题。目前的研究旨在使用大鼠脂肪衍生的干细胞(ADSC)和锰纳米颗粒(MNO 2 –NPS)在多氨基酯/明胶型福特蛋白静电传播纳米纤维中研究大鼠的二级烧伤治疗。方法:在合成纳米颗粒和纳米纤维的静电纺丝之后,执行了SEM分析,接触角,机械强度,血液兼容性,孔隙率,肿胀,生物降解性,细胞活力和粘附测定。根据结果,pCl/凝胶/5%MNO 2 -NPS纳米纤维(MN -5%)被确定为最合适的支架。ADSC种子的MN-5%支架被用作烧伤伤口敷料。测量了伤口闭合率,IL-1β和IL-6水平,羟基丙烯和糖胺聚糖含量,并测量了苏氧化含量和曙红,Masson的毛状体和免疫组织化学染色。与对照组相比,纳米纤维)和N+S(ADSCS+PCL/凝胶纳米纤维)组,IL-6和IL-1β水平降低,伤口闭合,糖胺聚糖和羟基丙烯含量的百分比增加了(p <0.05)。此外,在这两组中观察到了最低的α-SMA量,证明了干细胞在降低α-SMA水平并因此预防纤维化的作用。此外,Mn+S组中α-SMA的量低于N+S组的α-SMA量,并且更接近健康的皮肤。根据组织学结果,在MN+S组中观察到了最佳的治疗类型。结论:总而言之,ADSC种子PCL/凝胶/5%MNO 2 -NPS支架在烧伤伤口愈合中表现出相当大的治疗作用。
1 Department of Plastic, Medical Center of Burn Plastic and Wound Repair, The First Affiliated Hospital, Jiangxi Medical College, Nanchang University, Yongwaizheng Road, Donghu District, Nanchang, Jiangxi, 330006, China, 2 Chongqing Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine for Prevention and Cure of Metabolic Diseases, College of Traditional Chinese Medicine, Chongqing Medical University, Medical College Road, Yuzhong区,重庆,400016,中国,烧伤塑料和伤口修复3号医疗中心,第一家Affinied Hospital,江西医学院,北昌大学,北旺大学,扬旺·昂路,东北区,北昌,江西,330006,330006,330006,中国,北部4号,北部北部,北部的北部北部第三名。中国,江西孕产妇和儿童健康医院5号,中国,北田330006,北田330006,6 Haplox Biotechnology Co.中医,Qianjiang Road,Yaohai District,Hefei 230038,Anhui,P.R。中国,8转化医学合作创新中心,深圳人民医院(第二次临床医学院,吉南大学;南部科学技术大学的第一家AFFIMIATIAD HOSPITION,南部科技大学),Luohu区,深圳市518020,中国广东和9号伯恩和整形外科系,广州第一人民医院,南中国中国技术大学,潘费库路,帕富岛,Yuexiu dive,Guangangzhou,Guangangdong,5010111801180118011801180118011801。
(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年1月2日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.01.02.573934 doi:biorxiv Preprint
基质金属蛋白酶(MMP)是一种内肽,参与了伤口愈合的所有阶段。在炎症期间,MMP去除所有受损的蛋白质和临时ECM。在增殖阶段,MMPS降解毛细血管基底膜以促进血管生成和细胞迁移。同时,在组织重塑中,MMP活性降低并诱导重塑生长因子的释放。在这种情况下,金属蛋白酶(TIMP)的组织抑制剂通过与特定位点结合并防止ECM分解过度在平衡MMP活动中起关键作用(Ayuk等,2016; Kandhwal等人,2022年)。但是,在某些条件下,MMP和TIMP的失衡导致康复过程不佳。MMP1是一种显着的colla-基因,在血管起源期间在伤口部位表达。它在伤口愈合中重新排斥和迁移后,它作为真皮的重要组成部分降解。MMP1活动仅在关闭伤口之前有效,然后在重塑阶段自动关闭。然而,高水平的MMP-1与慢性伤口相关,并导致愈合时间延长(Muller等,2008)。例如,糖尿病足溃疡患者的MMP1大幅增加。MMP1/TIMP1的比率用作糖尿病足溃疡伤口愈合的预测因子。虽然比TIMP1的比率更高,但治疗效果越糟。先前的研究发现,慢性伤口渗出液的MMP水平高于急性伤口渗出液(Lobmann等,2002)。MMP12,一种金属弹性酶,在伤口愈合中也起着重要作用。它会破坏细胞外基质弹性蛋白,并使负责发炎和肉芽肿发育的免疫细胞浸润。MMP12对1型糖尿病患者的轻度炎症产生了影响。MMP12与1型糖尿病患者的轻度炎症有关,并在1型糖尿病患者的肠道损伤中与腹腔疾病呈正相关(Bister等,2005)。
(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年11月30日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.11.29.569204 doi:Biorxiv Preprint
伤口治疗不佳会影响全球数以百万计的人类,增加了死亡和成本。伤口有三个关键的并发症:(a)缺乏足够的细胞迁移,增殖和血管生成的环境; (b)微生物感染; (c)不稳定且长时间的炎症。可以避免,当代治疗疗法并未完全解决这些基本困难,因此没有足够的医疗成就。多年来,纳米材料在伤口愈合中的非凡能力已取得了重大成功。纳米材料可以促进各种细胞和分子过程,这些过程通过抗菌,抗炎和血管生成活性有助于伤口微环境,从而有可能将周围环境转移到非愈合转变为愈合。当前的综述着重于新技术,特别关注了最近的革命性伤口愈合和基于纳米材料的控制策略,例如纳米颗粒,纳米复合材料和脚手架,这些策略深入进行了深入讨论。此外,已经研究了纳米颗粒作为治疗应用中治疗化合物的载体的有效性 - 为研究人员提供了有关使用纳米材料及其创造性的最新来源,以改善伤口治疗的用途。
此预印本版的版权持有人于2023年11月21日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.05.08.539799 doi:Biorxiv Preprint
摘要由PARP抑制剂(PARPI)引起的DNA捕获多-ADP-核糖聚合酶(PARP)触发急性DNA复制应激和合成杀伤力(SL)在BRCA2缺陷型细胞中。因此,DNA损伤被接受为BRCA2缺陷细胞中SL的先决条件。相反,我们在这里表明,抑制BRCA2缺陷型细胞中的岩石独立于急性补充应力触发SL。此类SL在细胞因子衰竭引起的多倍体和双核之前。这种初始有丝分裂异常之后是其他M相缺陷,包括后期桥和异常有丝分裂数字,与多极纺锤体,超纯中心体和多核核酸相关。sl还通过抑制citron rho Icteracting激酶触发,这是另一种与岩石相似的调节细胞因子的酶。一起,这些观察结果表明,细胞因子衰竭会触发BRCA2缺陷细胞中有丝分裂异常和SL。此外,通过早期有丝分裂抑制剂1(EMI1)耗竭来预防有丝分裂进入,增强了用岩石抑制剂处理的BRCA2缺乏细胞的存活,从而增强了BRCA2缺乏细胞中M期与细胞死亡之间的关联。这种新颖的SL与PARPI触发的SL不同,并发现有丝分裂是BRCA2缺陷型细胞的跟腱。