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K-Ras 异戊烯化作为潜在的抗癌靶点
摘要 KRAS 是最常见的突变致癌基因之一，也是许多靶向疗法的阴性预测因素。因此，迫切需要开发针对突变 KRAS 的靶向策略。一种潜在的策略是破坏 K-Ras 的膜定位，这对其正常发挥功能是必需的。在这篇综述中，我们总结了目前关于 K-Ras 膜锚定重要性的数据，并对这种主要关注异戊烯化抑制的靶向范式进行了严格的评估。此外，我们对来自公开数据库（https://depmap.org/repurposing/）的三类异戊烯化抑制剂（他汀类药物、N-双膦酸盐和法呢基转移酶抑制剂）的异戊烯化相关药物敏感性数据进行了 RAS 突变特异性分析。我们观察到对 N-双膦酸盐和法呢基转移酶抑制剂的敏感性存在显著差异，具体取决于 KRAS 突变状态和组织来源。这些观察结果强调了影响异戊烯化抑制效果的因素的重要性，例如不同 KRAS 突变的不同特征、组织特异性突变模式、K-Ras 周转以及异戊烯化过程调节的变化。最后，我们列出了可能导致临床前和临床研究结果存在巨大差异的因素，包括方法学缺陷、对 K-Ras 蛋白周转的不完全理解以及 KRAS 突变肿瘤中 KRAS 依赖性的变化。
体内RECB的单分子成像揭示了DNA大肠杆菌中DNA双链破裂修复的动力学
摘要：近年来，由于其治疗潜力和多功能性在药物化学中，有机苯苯甲酸盐引起了很大的关注。在这里，我们报告了5-苯基碳酰甲基戊烯基硒酸（SELSA-2）抑制的机制，这是特征良好的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂suberoylanilide suberoylanilide hydroxamic的类似物（Sahavorinostat）。我们表明，组蛋白脱乙酰基酶6和10可以促进硒氰酸酯水解产生硒酸盐阴离子，并且我们通过可逆形成二苯胺来调节抑制活性，探索硒的氧化还原化学。组蛋白脱乙酰基酶6的2.15Å分辨率晶体结构与SELSA-2结合结构，最终证明它不是硒氰酸酯，而是硒酸盐阴离子，这是负责酶抑制的活性药理。
针对癌症中的甲羟戊酸通路
甲羟戊酸合成抑制剂他汀类药物是胆固醇管理和心血管健康的主要治疗药物。三十年的研究发现，甲羟戊酸途径在支持肿瘤发生的许多细胞过程中起着支持作用，最近发现的是巨胞饮作用。他汀类药物敏感性的多种机制的核心是对一种甲羟戊酸途径输出的获得性依赖，即蛋白质香叶基香叶基化。新的化学异戊烯化探针和新型香叶基香叶基转移酶的发现有望加深我们对他汀类药物作用机制的理解。此外，对他汀类药物的选择和饮食香叶基香叶醇的反作用的洞察突出了我们应该如何在临床上评估他汀类药物。最后，合理的组合策略预示着他汀类药物将如何进入肿瘤学工具箱。
“地平线欧洲”研究与创新框架计划
申请号：WIPO ST 10/C PL441690，2022 年 7 月 8 日，标题为“分离和纯化黄腐酚的方法”。PCT 程序下的申请，编号为 WO 2023/283418 A1，2023 年 1 月 12 日，标题为“用于治疗癌症的异戊烯基查尔酮和类黄酮组合物”。主要合作伙伴 Pikralida（波兰）——配方工艺开发，Selvita（波兰）——耐药性白血病体外研究，SciencePharma（波兰）——设计临床研究和研究者手册，比亚韦斯托克大学（波兰）——分析和物理化学研究项目构想的简要说明我们的项目旨在验证一种新型候选药物的可行性，该药物可穿过血脑屏障 (BBB) 并选择性地靶向恶性脑肿瘤。这
通过交叉分子束反应的方法
奇数碳自由基往往是共振稳定自由基 (RSFR)，并被认为能促进燃烧火焰中的 PAH 形成和生长。38,39 人们一致认为，环戊二烯基 (cC 5 H 5 ) 自由基的化学性质在萘和菲的形成中起着重要作用，从而在 PAH 的形成中起着重要作用。1,40–43 尽管如此，环戊二烯基 (cC 5 H 5 ) 及其结构异构体的起源仍然难以捉摸。Gabriel da Silva 通过炔丙基自由基 (C 3 H 3 ) 与乙炔 (C 2 H 2 ) 的反应从头算研究了 C 5 H 5 势能面 (PES)。 44 将乙炔（C 2 H 2 ）加到炔丙基自由基（C 3 H 3 ）的末端，通过类似的势垒生成初始复合物 1-戊烯-4-炔基（HCCH 2 CCHCH ）和 1,3,4-戊三烯基（H 2 CCCHCHCH ），能量约为 59 kJ mol 1
可扩展的额叶寡聚
摘要：双环戊二烯（DCPD）的线性低聚物是热塑性和热固性材料的反应性前体。与臭味的父母单体不同，由DCPD组成的低聚物是无味的。通过对末端组或骨干化学的适当修改，远程技术DCPD寡聚物具有潜在的效用，作为交联的跨链接器和宏观工程学前体，用于块和移植共聚物。但是，大多数现有的产生寡核DCPD的方法需要溶剂，相对较慢，需要无空气的技术。在这里我们表明，纯dCPD和其他垂体衍生物的额叶开环差异寡聚（Fromo）在几分钟内迅速生成数百克材料，催化剂载荷为0.5 mm。这种节能催化过程利用反应产生的热量在整个液体单体中自我传播的寡聚化。使用末端烯烃（例如苯乙烯），其中交叉 - 弥弥教反应（即链转移）与开环的分解（即传播）竞争。 Kendrick质量分析能够快速鉴定和分配所有链端类型，并量化了不频繁的环戊烯开环反应所产生的分支程度。 这种分析技术还检测出源自单体或链转移剂中痕量杂质的低聚物物种，这些杂质在其他表征方法中很难观察。 获得的低聚物具有明确的链端和分子量分布。使用末端烯烃（例如苯乙烯），其中交叉 - 弥弥教反应（即链转移）与开环的分解（即传播）竞争。Kendrick质量分析能够快速鉴定和分配所有链端类型，并量化了不频繁的环戊烯开环反应所产生的分支程度。这种分析技术还检测出源自单体或链转移剂中痕量杂质的低聚物物种，这些杂质在其他表征方法中很难观察。获得的低聚物具有明确的链端和分子量分布。
通过交叉分子束反应的方法
奇数碳自由基往往是共振稳定自由基 (RSFR)，并被认为能促进燃烧火焰中的 PAH 形成和生长。38,39 人们一致认为，环戊二烯基 (cC 5 H 5 ) 自由基的化学性质在萘和菲的形成中起着重要作用，从而在 PAH 的形成中起着重要作用。1,40–43 尽管如此，环戊二烯基 (cC 5 H 5 ) 及其结构异构体的起源仍然难以捉摸。Gabriel da Silva 通过炔丙基自由基 (C 3 H 3 ) 与乙炔 (C 2 H 2 ) 的反应从头算研究了 C 5 H 5 势能面 (PES)。 44 将乙炔（C 2 H 2 ）加到炔丙基自由基（C 3 H 3 ）的末端，通过类似的势垒生成初始复合物 1-戊烯-4-炔基（HCCH 2 CCHCH ）和 1,3,4-戊三烯基（H 2 CCCHCHCH ），能量约为 59 kJ mol 1
在番茄植物中对葡萄球菌的抗性抗氯酸酯的抗性背后的分子事件
植物防御肽是挑战后分泌的最重要的内源性危险信号，增强了植物免疫反应。肽激素系统蛋白（SYS）显示出在几个植物病态的抗药性中参与抗药性，尽管当外源应用时，SYS诱导的抗性背后的机制仍然难以捉摸。，我们进行了蛋白质组学，代谢组和酶学研究，以破译在不存在或存在辣椒粉感染的情况下SYS诱导的番茄植物变化。系统处理触发了直接蛋白质组学重排，主要参与碳代谢和光合作用。但是，防御蛋白的最终诱导需要并发挑战，从而触发了靶向病原体的蛋白质。相反，在代谢水平上，经SYS处理的植物在一般启动曲线后显示出另一种行为。的液根代谢产物，类黄酮鲁丁和异戊烯素和两种生物碱与4-甲酸盐酸酯酶和Chalcone-Flavanone-异酮酶相关。 此外，蛋白质组学和酶促分析表明，SYS将主要代谢降低了可用的糖的生产，这可能会促进经SYS处理的植物中callo糖沉积的启动。此外，PR1在系统诱导的电阻中是关键元素。 总的来说，蛋白质的直接诱导和在经SYS处理的植物中的特定二级代谢产物的启动表明，翻译后蛋白质调节是针对坏死性真菌的启动的另一个组成部分。的液根代谢产物，类黄酮鲁丁和异戊烯素和两种生物碱与4-甲酸盐酸酯酶和Chalcone-Flavanone-异酮酶相关。此外，蛋白质组学和酶促分析表明，SYS将主要代谢降低了可用的糖的生产，这可能会促进经SYS处理的植物中callo糖沉积的启动。此外，PR1在系统诱导的电阻中是关键元素。总的来说，蛋白质的直接诱导和在经SYS处理的植物中的特定二级代谢产物的启动表明，翻译后蛋白质调节是针对坏死性真菌的启动的另一个组成部分。
药物亲和力响应靶标稳定性揭示了细丝蛋白作为……
Artemetin 是一种有价值的 5-羟基-3,6,7,3 ' ,4 ' -五甲氧基黄酮，存在于多种不同的药用植物中，具有非常好的口服生物利用度和药物相似性，这归功于其多种生物活性，例如抗炎和抗癌。在这里，我们制定并实施了一项多学科计划，用于识别 artemetin 靶标以检查其作用机制，该计划基于药物亲和力响应靶标稳定性和靶向有限蛋白水解。这两种方法都表明，在 HeLa 细胞裂解物中，flamins A 和 B 是 artemetin 的直接靶标，同时也提供了有关配体/蛋白质结合位点的详细信息。有趣的是，8-异戊烯基-青蒿素（青蒿素更具渗透性的半合成类似物）也直接与纤丝蛋白 A 和 B 相互作用。这两种化合物都会改变活体 HeLa 细胞中的纤丝蛋白构象，影响细胞骨架的分解和 F- 肌动蛋白丝的解体。天然化合物及其衍生物均能够阻止细胞迁移，有望对肿瘤转移的发生和发展产生作用。