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使用CAS9或DCAS9靶向常染色体ceratis capitata变压器基因，以使XX个体成为男性化的XX个体，而无需诱导突变
背景：地中海果蝇的女性Capitata（Medfly）是主要的农业害虫，因为它们将鸡蛋放入数百种植物的水果作物中。在Medfly中，女性确定是基于CCTRANSFORMER（CCTRA）的激活。CCTRA的母体贡献是需要在XX胚胎中激活CCTRA，并通过女性特异性的替代剪接来开始和表观上保持CCTRA阳性反馈回路，从而导致女性发育。在XY胚胎中，确定雄性基因（MOY）的雄性阻断了这种激活，CCTRA会产生编码截短的CCTRA同工型和男性分化的男性特异性转录本。结果：为了诱导第一个编码外显子中的移码突变，以破坏女性特异性和较短的男性特异性CCTRA开放式阅读框（ORF），我们在胚胎中注射了Cas9核糖核蛋白（Cas9和单个指导RNA，SGRNA，SGRNA，SGRNA，SGRNA）。由于这种方法大多导致单相关突变，因此在携带双重突变的G 1 XX个体中，男性化才预计，在G 0注射个体的交叉之后。令人惊讶的是，这些注射仅XX胚胎导致了G 0成人，不仅包括XX女性，还包括50％的肥沃XX雄性。G 0 XX雄性表达男性特异性CCTRA转录本，表明完全男性化。有趣的是，在六个G 0 XX男性中，有四个显示了CCTRA野生型序列。这一发现表明，Cas9-SgrNA注射的男性化与其诱变活性无关。与这种观察结果一致，通过死亡的Cas9（酶促无活性，DCAS9）将CCTRA的胚胎靶向XX胚胎，也有利于胚胎和成人中CCTRA的男性特异性剪接。
癌细胞生物学 Libor Macůrek
精选出版物：1. Burocziova M、Burdova K、Martinikova AS、Kasparek P、Kleiblova P、Danielsen SA、Borecka M、Jenikova G、Janečková L、Pavel J、Zemankova P、Schneiderova M、Schwarzova L、Ticha I、Sun XF、Jiraskova K、Liska V、Vodickova L、Vodicka P、Sedlacek R、Kleibl Z、Lothe RA、Korinek V、Macurek L (2019) 截短的 PPM1D 会损害干细胞对基因毒性应激的反应并促进小鼠结肠中 APC 缺陷型肿瘤的生长。细胞死亡问题，10：818。 2. Burdova K、Storchova R、Palek M、Macurek L (2019) WIP1 促进同源重组并调节对 PARP 抑制剂的敏感性。细胞，8：1258。 3. Jaiswal H、Benada J、Müllers E、Akopyan K、Burdova K、Koolmeister T、Helleday T、Medema RH、Macurek L 和 Lindqvist A (2017) 染色质处的 ATM/Wip1 活性控制 Plk1 重新激活以确定 G2 检查点持续时间。 EMBO J, 36:2161-2176。 4. Kleiblova P、Stolarova L、Krizova K、Lhota F、Hojny J、Zemankova P、Havranek O、Vocka M、Cerna M、Lhotova K、Borecka M、Janatova M、Soukupova J、Sevcik J、Zimovjanova M、Kotlas J、Panczak A、Vesela K、Cervenkova J、Schneiderova M、Burocziova M、Burdova K、Stranecky V、Foretova L、Machackova E、Tavandzis S、Kmoch S、Macurek L、Kleibl Z（2019）鉴定有害的种系 CHEK2 突变及其与乳腺癌和卵巢癌的关系。 Int J Cancer,145:1782-1797。
针对TRKB – PSD-95耦合以减轻神经系统...
摘要tropomyosin受体激酶B（TRKB）信号传导在树突生长和树突状脊柱形成中起关键作用，以促进学习和记忆。突触下脑衍生的神经营养因子的活性依赖性释放与突触前或突触后TRKB结合，导致突触的增强，反映出长期增强。突触后，突触后密度蛋白-95与TRKB的缔合增强了磷脂酶Cγ-CA 2+ /钙调蛋白依赖蛋白依赖性蛋白激酶II和磷脂酰肌醇3-激酶机械靶标的雷帕木霉素信号的长期有效性所需。在这篇综述中，我们讨论了TRKB poStsynaptic蛋白-95耦合作为一种有前途的策略，以放大脑衍生的神经营养因子信号传导，以开发针对特定神经系统疾病的新型疗法。，并增强了突触后密度蛋白-95与TRKB信号的关联，可能会减轻精神分裂症和抑郁症神经连通性的缺乏。用脑源性神经营养因子的治疗是有问题的，这是由于药代动力学不良，脑穿透性低以及p75神经营养蛋白受体或截短的TRKB.T1同工型引起的副作用。尽管正在深入研究激活TRKB的TRKB激动剂和抗体，但它们无法区分多个人类TRKB剪接同工型或细胞类型特异性功能。靶向trkB - postsynaptic蛋白-95耦合耦合提供了一种替代方法，可在局部突触部位特异性提高TRKB信号传导与全球刺激，从而冒着许多不良副作用的风险。关键词：Angelman综合征；自闭症；脑衍生的神经营养因子；沮丧;神经退行性疾病；神经发育障碍；突触后密度蛋白-95;突触可塑性； trkb
Handelsbanken：瑞典经济将于2025年增长
2024年12月19日，生物北极亚宣布，生物北极亚已与Bristol Myers Squibb签订了一项全球许可协议，在该协议下，Bristol Myers Squibb将全球范围内的开发以及随后的BAN1503和BAN2803和全球关联产品的任何商业化负责。该协议受美国反托拉斯立法（1976年的Hart-Scott-Rodino Antrust Revers Act Act），该条件已实现，交易现已结束。该协议的最终确定触发了生物含量1亿美元的前期付款。该许可协议进一步包括开发，监管和商业里程碑的12.5亿美元，以及针对全球产品销售的分层的低两位数特许权使用费。Bioarctic将保留在北欧地区共同商业化产品的选项。生物二氧化碳-Aβ抗体程序由针对特定截短的焦谷氨酸修饰形式的新型抗体组成。pyroglu-aβ的单体很容易骨料，导致有害骨料的形成，导致阿尔茨海默氏病的认知和其他症状使人衰弱。 该协议包括BAN1503和BAN2803抗体。 BAN2803包括生物北极的BrainTransporter™技术。 “我很高兴我们获得了许可，允许我们与Bristol Myers Squibb达成协议，” Bioarcoric首席执行官Gunilla Osswald说。很容易骨料，导致有害骨料的形成，导致阿尔茨海默氏病的认知和其他症状使人衰弱。该协议包括BAN1503和BAN2803抗体。BAN2803包括生物北极的BrainTransporter™技术。“我很高兴我们获得了许可，允许我们与Bristol Myers Squibb达成协议，” Bioarcoric首席执行官Gunilla Osswald说。“他们对帮助阿尔茨海默氏病的患者有着热情，我们现在有可能探索Braintransporter技术的潜力，可以推进和优化阿尔茨海默氏病的下一代治疗方法。”与Bristol Myers Squibb的协议是与Braintansporter
标题 经过基因编辑的 CD34+ 细胞源自人类 iPS 细胞（在体内但不是体外），可植入并分化为抗 HIV 细胞
iPS 细胞 | CCR5 | HIV 抗性 | 基因编辑 | 畸胎瘤 近期 HIV 研究的主要目标是开发一种“治愈”这种病毒感染的方法，避免终身接受抗逆转录病毒疗法 (ART)。实现这一目标的方法之一是删除或突变编码促进 HIV 感染和传播的蛋白质的基因。这一策略的一个有吸引力的候选基因是 Ccr5 基因，该基因突变导致 32 bp 缺失，已被证明与天然保护免受 HIV 感染和疾病有关 (1, 2)。Ccr5 基因编码 CCR5，这是一种人类细胞表面趋化因子受体，是 HIV 附着和感染细胞的辅助受体 (3, 4)。Ccr5 等位基因的 32 bp 缺失导致 CCR5 受体的截短异构体 CCR5 Δ 32，它不在细胞表面表达。因此，病毒进入细胞被阻止 (5)。诱导性多能干 (iPS) 细胞 (6) 能够分化为 CD34 + 造血干细胞 (HSC) (7)，因此可以重建完整的免疫系统 (8, 9)。因此，这些 iPS 细胞是基因工程的首选目标。我们小组和其他小组已经证明，由健康个体 (10) 和接受 ART 治疗的 HIV 感染患者 (11) 的外周血单核细胞 (PBMC) 产生的 iPS 细胞可以经过基因编辑，使其 Ccr5 基因的野生型等位基因携带 Ccr5 Δ 32 突变 (12, 13)。值得注意的是，使用 CRISPR/Cas9 技术，可以修改 Ccr5 基因，使其具有与对 R5 嗜性病毒的抵抗力相关的天然 Δ 32 变体等位基因。此外，虽然截短的 CCR5 Δ 32 蛋白不存在于细胞表面，但它仍然表达，因此可能具有其他重要的生理作用（14-17）。我们已经证实，基因改造的 Ccr5 Δ 32 iPS 细胞可以在体外分化为 CD34 + HSC（10，18）。在适当的细胞培养条件下，它们可以产生各种
高效去嵌合化和碱基编辑
摘要：尽管最近取得了进展，但 CRISPR/Cas9 在多年生植物中的应用仍有许多障碍需要克服。我们之前在苹果和梨中使用 CRISPR/Cas9 的结果表明，在编辑赋予白化表型的八氢番茄红素去饱和酶 (PDS) 基因后，经常产生表型和基因型嵌合体。因此，我们的第一个目标是确定从原代转基因植物 (T0) 的叶子中添加不定芽再生步骤是否可以减少嵌合体。在从杂色 T0 系再生的数百个不定芽中，89% 是同质白化。此外，对其中 12 个再生系（RT0 为“再生 T0”系）的靶区序列的分析表明，99% 的 RT0 等位基因预测会产生截短的靶蛋白，67% 的 RT0 植物的异质性编辑谱比 T0 少。碱基编辑器是 CRISPR/Cas9 衍生的新型基因组编辑工具，可进行精确的核苷酸替换而不会造成双链断裂。因此，我们的第二个目标是证明使用两个易于评分的基因在苹果和梨中进行 CRISPR/Cas9 碱基编辑的可行性：乙酰乳酸合酶 - ALS（赋予对氯磺隆的抗性）和 PDS。MdU3 和 MdU6 启动子下的两个引导 RNA 被偶联到含有与切口酶 Cas9 融合的胞苷脱氨酶的胞苷碱基编辑器中。使用这个载体；我们在目标基因中诱导了 C 到 T 的 DNA 替换；导致氨基酸序列发生离散变异并产生新的等位基因。通过共同编辑 ALS 和 PDS 基因；我们成功获得了抗氯磺隆和白化梨系。总体而言；我们的工作表明，再生步骤可以有效减少初始嵌合现象，并且可以与碱基编辑的应用相结合，在多年生植物中创建准确的基因组编辑。
tdxDown：单步进和指令计算针对英特尔TDX
可信赖的执行环境是解决云计算引入的数据隐私和信任问题的有前途解决方案。因此，所有主要的CPU供应商集成了信任的执行环境（TEE）。对TEE安全性的最大威胁是侧向通道攻击，其中单步攻击是最强大的攻击。由Tee At-At-At-At-At-At-Topping攻击启用，攻击者可以一次执行Tee One指令，从而实现大量基于受控的基于渠道的安全性问题。Intel最近推出了其第二代T恤的Intel TDX，该Tex保护了整个虚拟Ma-hises（VM）。为了最大程度地减少攻击表面到侧通道，TDX具有专用的单步攻击对策。在本文中，我们系统地分析了Intel TDX的单步量，并首次显示内置检测启发式启发式以及预防机制，都可以绕开。通过欺骗用作检测启发式的一部分的经过的处理时间，我们可以可靠地单步TDX保护VM。此外，我们的研究揭示了单步骤的对策中的设计缺陷，该设计缺陷将预防机制转化为自身：预防机制中的固有侧道通道泄漏了TDX保护的VM执行的指令数量，从而实现了我们将新颖的攻击我们称为StumbleSteppping。两种攻击，单步脚和绊脚石，都可以在最新的Intel TDX启用Xeon可伸缩CPU上工作。最后，我们建议对TDX的变更，以减轻我们的攻击。使用绊脚石，我们展示了一种针对WolfSSL的ECDSA实施的新型端到端，从而利用了基于截短的非CEN算法中的控制侧侧通道。我们提供了一项系统的非CEN截断性信息研究，揭示了OpenSSL中的类似泄漏，我们通过单稳定的原始原始性来利用这些泄漏。
INI-822的临床药代动力学，一种小分子抑制剂，hsd17b13
1。Abul-Husn NS等。 一种蛋白质截短的HSD17B13变体和免受慢性肝病的保护。 NEJM 2018; 378：1096-1106。 2。 ma y等。 Handelman SK。 17-羟基类固醇脱氢酶13是一种肝视黄醇脱氢酶，与非酒精性脂肪肝病的组织学特征相关。 Hepatology 2019; 69：1504-1519。 3。 Luukkenon等。 羟基固醇17-β脱氢酶13变体增加磷脂，并预防非酒精性脂肪肝病中的纤维化。 JCI Insight 2020; 5（5）：E132158。 4。 Qadri等。 磷脂酰胆碱代谢在非酒精性脂肪肝病中的异质性，J乙醇2022 5。 Luck等。 人类二元蛋白相互作用的参考图。 2020年4月； 580（7803）：402–408。 doi：10.1038/s41586-020-2188-x 6。 McReynolds等。 ini-822：靶向HSD17B13，这是一种经遗传验证的慢性肝病靶标，在NASH模型中具有较小的分子抑制剂。 Hepatol 2022 76：S1-S1564，2022年10月。 6。 McReynolds等。 临床前药效学研究小分子对HSD17B13的小分子抑制INI-822 J乙醇2023Abul-Husn NS等。一种蛋白质截短的HSD17B13变体和免受慢性肝病的保护。NEJM 2018; 378：1096-1106。 2。 ma y等。 Handelman SK。 17-羟基类固醇脱氢酶13是一种肝视黄醇脱氢酶，与非酒精性脂肪肝病的组织学特征相关。 Hepatology 2019; 69：1504-1519。 3。 Luukkenon等。 羟基固醇17-β脱氢酶13变体增加磷脂，并预防非酒精性脂肪肝病中的纤维化。 JCI Insight 2020; 5（5）：E132158。 4。 Qadri等。 磷脂酰胆碱代谢在非酒精性脂肪肝病中的异质性，J乙醇2022 5。 Luck等。 人类二元蛋白相互作用的参考图。 2020年4月； 580（7803）：402–408。 doi：10.1038/s41586-020-2188-x 6。 McReynolds等。 ini-822：靶向HSD17B13，这是一种经遗传验证的慢性肝病靶标，在NASH模型中具有较小的分子抑制剂。 Hepatol 2022 76：S1-S1564，2022年10月。 6。 McReynolds等。 临床前药效学研究小分子对HSD17B13的小分子抑制INI-822 J乙醇2023NEJM 2018; 378：1096-1106。2。ma y等。Handelman SK。17-羟基类固醇脱氢酶13是一种肝视黄醇脱氢酶，与非酒精性脂肪肝病的组织学特征相关。Hepatology 2019; 69：1504-1519。3。Luukkenon等。羟基固醇17-β脱氢酶13变体增加磷脂，并预防非酒精性脂肪肝病中的纤维化。JCI Insight 2020; 5（5）：E132158。4。Qadri等。 磷脂酰胆碱代谢在非酒精性脂肪肝病中的异质性，J乙醇2022 5。 Luck等。 人类二元蛋白相互作用的参考图。 2020年4月； 580（7803）：402–408。 doi：10.1038/s41586-020-2188-x 6。 McReynolds等。 ini-822：靶向HSD17B13，这是一种经遗传验证的慢性肝病靶标，在NASH模型中具有较小的分子抑制剂。 Hepatol 2022 76：S1-S1564，2022年10月。 6。 McReynolds等。 临床前药效学研究小分子对HSD17B13的小分子抑制INI-822 J乙醇2023Qadri等。磷脂酰胆碱代谢在非酒精性脂肪肝病中的异质性，J乙醇2022 5。Luck等。 人类二元蛋白相互作用的参考图。 2020年4月； 580（7803）：402–408。 doi：10.1038/s41586-020-2188-x 6。 McReynolds等。 ini-822：靶向HSD17B13，这是一种经遗传验证的慢性肝病靶标，在NASH模型中具有较小的分子抑制剂。 Hepatol 2022 76：S1-S1564，2022年10月。 6。 McReynolds等。 临床前药效学研究小分子对HSD17B13的小分子抑制INI-822 J乙醇2023Luck等。人类二元蛋白相互作用的参考图。2020年4月； 580（7803）：402–408。doi：10.1038/s41586-020-2188-x 6。McReynolds等。ini-822：靶向HSD17B13，这是一种经遗传验证的慢性肝病靶标，在NASH模型中具有较小的分子抑制剂。Hepatol 2022 76：S1-S1564，2022年10月。6。McReynolds等。临床前药效学研究小分子对HSD17B13的小分子抑制INI-822 J乙醇2023
基于循环细胞因子特征的细胞肺癌
抽象背景尽管当前批准的免疫疗法，包括嵌合抗原受体T细胞和检查点阻断抗体，已成功用于治疗血液学和一些实体瘤癌，但许多实体瘤仍然对这些治疗方式具有抗性。在实体瘤中，有效的抗肿瘤免疫反应的发展受到免疫细胞浸润和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的阻碍。一种免疫疗法，浸润和持续存在于固体TME中，同时提供局部稳定的治疗水平以激活或恢复活力的抗肿瘤免疫力可以克服当前免疫治疗所面临的这些挑战。使用慢病毒驱动工程的方法，我们对人类和鼠巨噬细胞进行了编程，以表达治疗有效载荷，包括白介素（IL）-12。体外共培养研究用于评估分泌IL-12对T细胞和宝石本身的基因工程巨噬细胞（GEM）的影响。在胶质母细胞瘤和黑色素瘤的合成小鼠模型以及从晚期胃肠道恶性肿瘤患者中分离出的胶质母细胞瘤和黑色素片的合成小鼠模型中，评估了IL-12 GEM对TME内基因表达谱的影响和肿瘤负担。在这里结果，我们使用慢病毒驱动的人和小鼠巨噬细胞的遗传工程提出了一个细胞免疫疗法平台，以组成表达蛋白质，包括分泌的细胞因子和全长检查点抗体，以及细胞质和表面蛋白质和表面蛋白质，从而弥补了这些障碍。在合成性胶质母细胞瘤模型中，在用小鼠骨 - 箭头处理的小鼠中也观察到IFNγ信号级联 -在异种移植小鼠的胶质母细胞瘤模型中持续，持续并表达慢病毒有效载荷，并表达非信号传导截短的CD19表面蛋白以消除。iL-12分泌的宝石在体外激活了T细胞，并在体外诱导了干扰素 - γ（IFNγ），并减慢了肿瘤的生长，从而在体内延长了存活率。
轻度互动 - 武术 - 富裕 - Quantum- ...
通过将分子系统强烈耦合到量化辐射1-12的新化学重新启动方面的最新进展刺激了分子量子电动力学的理论发展13-29。尤其是，超出弱的互动状态（例如Ultra-Strong耦合28（USC）和深度耦合30（DSC）制度）的光线相互作用通常是理论研究的活跃领域13,18,20,30-30-37。这种耦合方案导致了新的令人兴奋的物理素质，无法用广泛使用的近似轻质的汉密尔顿人（例如Rabi和Jaynes-Cumming Hamiltonians）18,19,21,21,24,38 Quan-Tum Optics来描述。以这种方式，至关重要的是，通过了解每种代表的不同好处和缺点，从战略上选择要使用哪种轻质的哈密顿量来建模系统。由于这一空腔量子电动力学（CQED）是量子光学和物理化学的高度跨学科图，因此可以为新手的那些人混淆哈密顿量的适当选择。通常，Hamiltonians和确切的近似水平之间的关系尚不清楚。在这篇综述中，我们试图将所有主要的仪表和在该场所中常用的所有主要仪表和代表置于一个地方，并以详细的派生相互关联，从而有助于弥合量子光学和物理化学之间的差距。这样，教派。ii引入了不同形式的Hilbert Space Hamiltonian，这些形式来自基本的最小耦合汉密尔顿。然后，在教派中。在教派中。然后，教派。本次审查是组织的，使得与单个模式结合的物质的精确汉密尔顿 - 最初是对耦合的，并且以下三个部分层在相邻上，一直到半经典的临时。iii，考虑到整个希尔伯特空间的截断，并讨论了解决由这种预测引起的仪表歧义的各种方法的讨论。iv，简化的量子光学模型相对于截短的汉密尔顿人而言是针对和基准的。v提供了与浮标理论的CQED方法的简短比较，这是半经典近似。使用此路径中的见解。vi将形式主义扩展到具有多种模式和许多分子的系统的CQED HAMILTONIAN的更具一般形式的形式。未来的观点和分析是在各节中提供的。vii。