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AS-1763 是一种小分子药物，旨在以高度选择性的方式非共价抑制野生型和突变型布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)，目前正在美国进行 1b 期研究，研究对象为 B 细胞恶性肿瘤患者，该研究由德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心白血病系的 Nitin Jain 医学博士教授领导。这项研究包括两部分：剂量递增部分和剂量扩展部分。研究的剂量递增部分自 2023 年 8 月起作为一项多中心临床研究进行。虽然正在进行的剂量递增部分尚未达到最大耐受剂量，但 Carna 决定在获得研究主要研究人员的批准后，提前启动剂量扩展部分，与剂量递增部分同时启动。这一决定是基于正在进行的剂量递增部分的令人鼓舞的初步数据，包括良好的安全性、耐受性和高总体反应率，以及表明治疗效果的良好血浆浓度。
ESR -3982 -Helical Anchors，Inc。
螺旋桩铅轴截面和延伸部分通过螺栓盒耦合系统连接在一起。耦合器引脚由一个圆形实心钢筋组成（图3）。耦合器盒由2 7/8-Inch-Out-Out-Diameter（73毫米）圆形钢管组成（图3）。每个扩展部分由一个引脚耦合器和一个盒子耦合器组成，这些框架是在工厂中焊接到相对扩展末端的惯性摩擦式焊接的。每个铅轴部分由一个盒子耦合器组成，该盒子耦合器是在工厂中焊接到铅轴顶端的惯性摩擦。通过与3/4英寸直径（19毫米）钢螺栓通过扩展部分耦合引脚以及连接的铅或其他扩展框耦合盒的连接，将延伸部分连接到铅轴或其他延伸部分。在2 7 /8 x0.217英寸的螺旋桩中为耦合器使用三个螺栓，而两个螺栓的目的是在2 7 /8 x0.203英寸的螺旋桩中用于耦合器。图3说明了耦合引脚和框连接。
概率扩展：寻找矩形攻击和以后的一步框架
摘要。在类似差异的攻击中，该过程通常涉及在某些回合中以1的概率向前和向后示出一个区分，并恢复涉及扩展部分的密钥。尤其是在矩形攻击中，可以采用整体钥匙恢复策略来产生针对给定差异者量身定制的最有效攻击。在本文中，我们将区分器和扩展部分视为一个整体实体，并给出一个步骤框架以查找矩形攻击，目的是降低整体复杂性或攻击更多的回合。在此框架中，我们建议在扩展部分中允许概率差分传播，并结合整体恢复策略。此外，我们介绍了“拆分和捆绑技术”，以进一步降低时间复杂性。除了矩形攻击之外，我们还介绍了这些基础概念，也包括差异攻击。为了证明我们的框架效率，我们将其应用于Deoxys-BC-384，瘦，叉子和手工艺品，并实现了一系列精致和改进的矩形攻击和不同的攻击。值得注意的是，我们获得了对Deoxys-BC-384的第一次15轮攻击，将其安全保证金缩小到只有一轮。此外，我们对工艺的差异攻击延伸至23发子弹，比以前的最佳攻击要多得多两轮。
ATTR 中的 TTR 越少越好：模型预测的 TTR 减少结果
Clinicaltrials.gov ID：NCT04601051 NIS：神经病变损伤评分 mNIS+7：修改后的 NIS+7 PK：药代动力学 PD：药效学 * 2022 年 8 月 4 日宣布：计划在固定剂量相当于 0.7 mg/kg 或接近该剂量下增加第二个剂量扩展队列进行研究，但需遵守监管反馈。第 1 阶段研究越来越多的临床数据表明，在 0.7 mg/kg 和 1.0 mg/kg 时血清 TTR 降低相似。此外，在第 28 天，在多发性神经病组剂量扩展部分，服用 80 mg（相当于 1.0 mg/kg 的固定剂量）NTLA-2001 的患者的肝酶显着升高。升高的 LFT 无需任何医疗干预即可恢复正常。患者无症状，研究者认为该事件并不严重。
如何组合ML和MCDM技术：扩展的书目分析
机器学习（ML）和多标准决策（MCDM）是最近在许多不同领域中广泛使用的流行方法。由于这两种方法的使用越来越多，因此需要在该领域进行文献分析。在这项研究中，在2000年1月至2024年4月之间从科学网络（WOS）和Scopus数据库中检索的1189个出版物进行了一项扩展的作者分析分析。在最初的文献计量分析中，作为通用部分，使用Vosviewer程序使数据有意义。尤其是根据年的年份以及与关键字分析相关的关系进行的分析。此外，还确定了最常用的关键字，并确定了趋势的方向。在最初的文献计量分析期间，分析了308个出版物，从WOS数据库中检索了297个出版物，并从Scopus中检索了11个出版物。这项研究通过建立新的模型和类别作为文献计量分析的扩展部分，将自己与现有文献区分开来。使用这些模型和类别，我们试图回答有关研究人员如何一起使用ML和MCDM以及这些方法正在发展的方向的问题。在这种情况下，分析了不同研究领域中模型和类别的分布及其多年来的变化。本研究为研究人员提供了整合ML和MCDM技术时各种组合可能性的全面观点。
利用 CRISPR 识别蝴蝶基因的功能
医学短片展示了如何使用 CRISPR 和其他生物技术工具来治疗遗传疾病。 • 为了尽量减少课堂时间的使用，学生可以将部分活动作为家庭作业（例如，第 3 部分末尾的 Click & Learn 问题或可选扩展部分）。 • “蝴蝶照片” PDF 包含“学生讲义”中图 2-6 的放大版本。这些图像应以彩色形式展示给学生。如果没有彩色打印，可以将图像投影到屏幕上。另一种选择是在线共享图像。 • 使用 CRISPR 进行基因失活利用了非同源末端连接 (NHEJ)，这是细胞修复双链 DNA 断裂的主要修复过程。学生可能想了解更多关于 CRISPR 如何利用此过程引起突变的信息。在 NHEJ 期间，DNA 的断裂末端被连接在一起并重新连接。这个过程很容易出错，因为有时核苷酸会从断裂的末端丢失并被细胞的修复机制错误地重新添加。如果 DNA 序列被 NHEJ 正确修复，Cas9 将使用向导 RNA 结合到该序列上并再次切割 DNA。尽管细胞可以继续修复 DNA，但 Cas9 将继续切割它，直到细胞最终添加错误的核苷酸，这通常会导致基因失去功能。一旦 DNA 序列出现错误的核苷酸，Cas9 将不再再次切割它，因为向导 RNA 将不再匹配并结合到 DNA 上。
神经生物学进展 - Turk-Browne 实验室
重复刺激会相对于新刺激在视觉皮层中引起减弱的反应。这种适应可以被视为快速学习的一种形式和知觉记忆的标志。适应不仅发生在立即重复刺激时，而且发生在重复之前存在时间滞后和其他中间刺激时。但是视觉系统如何跟踪重复的刺激，特别是在长时间延迟和许多中间刺激之后？我们假设海马体和内侧颞叶 (MTL) 支持长滞后适应，因为这个记忆系统可以从单一经验中学习，在延迟中保存信息并向视觉皮层发送反馈。我们用 fMRI 在失忆患者 LSJ 身上测试了这一假设，LSJ 的 MTL 受到脑炎损伤，导致广泛的双侧病变，包括完全的海马体丧失。我们测量了 LSJ 中功能性局部视觉区域在不同重复间隔时间下的适应性，这些区域在重复之间是完整的。我们观察到，即使海马体和 MTL 的扩展部分不可用，这些区域也会在几分钟内跟踪信息。当注意力从重复刺激上移开时，LSJ 和对照组是相同的：适应发生在长达三分钟的滞后，但不是六分钟。然而，当注意力转向刺激时，对照组在六分钟时显示出适应效应，而 LSJ 没有。这些发现表明，视觉皮层可以支持持续几分钟的一次性感知记忆，但当刺激与任务相关时，海马体和周围的 MTL 结构对于视觉皮层在较长延迟后的适应是必不可少的。
在转移性结直肠癌患者 (pts) 中首次对 M9140 进行人体试验，M9140 是一种抗 CEACAM5 抗体药物偶联物 (ADC)，含有依沙替康有效载荷
背景：CEACAM5 是一种细胞表面蛋白，在成人健康组织中表达有限，但在各种腺癌中表达较高，尤其是在 CRC 中（。90% 的患者）。M9140 是第一个具有拓扑异构酶 1 抑制剂 (Top1i) 有效载荷 (exatecan) 的抗 CEACAM5 ADC。将 M9140 抗体骨架连接到有效载荷的 ß-葡萄糖醛酸连接子在循环中高度稳定（药物与抗体的比率 = 8）。在临床前模型中，M9140 已表现出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。方法：本 1 期试验 (NCT05464030) 研究了 M9140 作为单一疗法 (Q3W [21 天周期的第 1 天]；IV) 对接受过 $2 线治疗的 CRC 成人 (ECOG PS # 1) 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步临床活性。第 1A 部分的主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)。结果：在数据截止时（2024 年 1 月 19 日），来自美国、欧盟和日本的 40 名患者接受了 7 个剂量水平 (DL) 的治疗：0.6 mg/kg、1.2 mg/kg（各 n=3）、2.4 mg/kg（n=7）、2.6 mg/kg（n=4）、2.8 mg/kg（n=12）、3.0 mg/kg（n=4）和 3.2 mg/kg（n=7，包括 3 名接受主要 G-CSF 预防治疗的患者）。大多数患者接受过大量预先治疗（80% 接受过 3 线治疗；100% 接受过伊立替康治疗）。总体而言，6 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)；大多数是 DL 3.0 和 3.2 mg/kg 的血液学不良事件； 1 名患者（剂量为 2.8 mg/kg）出现 5 级脓毒症。报告最多的 3 级治疗 - 紧急不良事件 (TEAE) 为 16 名 (40.0%) 患者出现中性粒细胞减少症，11 名 (27.5%) 患者出现血小板减少症和贫血，10 名 (25.0%) 患者出现白细胞减少。未报告眼部毒性/间质性肺病 (ILD) 事件。根据 RECIST v1.1，最佳客观反应为 4 名 (10.0%) 患者（3 名已确认）出现部分反应 (PR)（所有剂量为 DLs 2.4 mg/kg）； 17 名 (42.5%) 患者病情稳定 (SD)，其中 6 名 (15.0%) 患者病情持续约 100 天，6 名 (15.0%) 患者病情进展 (PD)。总共 13 名 (32.5%) 患者的最佳总体反应无法评估，其中 6 名 (15.0%) 患者尚未接受治疗期间的肿瘤评估。初步中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)。截至数据截止，15 名 (37.5%) 患者正在继续治疗。结论：M9140 在接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中表现出令人鼓舞的活性，具有可控和可预测的安全性。与已获批准的含有 Top1i 有效载荷的 ADC 相反，未观察到 ILD 或眼部毒性。根据安全性、耐受性、初步临床活性、PK 和 PK/药效学建模数据，2.8 mg/kg 被宣布为 MTD，2.4 mg/kg 和 2.8 mg/kg 被选为 RDE，并已进入随机扩展研究。本研究的剂量扩展部分继续对 mCRC 中的 M9140 进行评估。临床试验信息：NCT05464030。研究赞助商：EMD Serono（CrossRef 资助者 ID：10.13039/100004755）。