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ESR1突变驱动对ER+乳腺癌中CDK4/6抑制剂的抗性
图3。（a）MCF7_ESR1 WT，MCF7_ESR1 Y537S和MCF7_ESR1 D538G细胞用9浓度的palbociclib±雌激素剥夺（E2-）或1 nm fulvesterant处理。治疗6天后，通过曲面测定法测量细胞活力。（b）MCF7_ESR1 WT的肿瘤生长（n = 12），MCF7_ESR1 Y537S（n = 8）或MCF7_ESR1 D538G（N = 8）异种移植物在卵巢肌切除术中。小鼠用车辆或50mg/kg Palbociclib P.O.持续4周。（c）在（b）中描述的肿瘤处理结束时肿瘤体积的折叠变化的比较。（d）（b）中肿瘤的IHC染色定量。数据代表平均值±SD；使用Dunnett的事后测试使用单向方差分析进行统计分析。
晚期非小细胞肺癌对 KRAS 抑制的耐药性
肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因。超过 50% 的新病例是在晚期或转移期被诊断出来的，因此导致这些患者的生存率很低。近三分之一的肺腺癌发生 KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒）基因突变，几十年来一直被认为是“无药可治”的靶点。然而，近年来，越来越多的小分子（如 GTPase 抑制剂）已在携带 KRAS 突变的肺癌患者的临床试验中进行研究，并取得了有希望的结果和更好的疗效。目前，只有两种获批的靶向疗法（adagrasib 和 sotorasib）用于二线治疗晚期或转移性 KRAS 突变 NSCLC。在这篇叙述性综述中，我们将重点介绍 KRAS、其分子基础、其共突变的作用、其抑制的临床证据、推定的耐药突变以及克服对 KRAS 抑制的耐药性的未来策略。
一种肠球菌噬菌体衍生的酶抑制移植物...
肠道微生物组的变化在同种异体造血细胞移植（Allo-HCT）1-6后，在急性移植疾病与宿主病（AGVHD）的发病机理中具有关键作用。但是，尚未确定安全解决肠道营养不良的有效方法。肠道肠球菌在肠道中的扩张与营养不良有关，已被证明是AGVHD 7-10的危险因素。在这里，我们分析了Allo-HCT患者的肠道微生物组，并发现粪肠球菌通过形成生物膜而不是通过获得药物耐药基因来逃避消除并在肠中增殖。我们从粪便样品中分离了细胞溶素阳性高度致病性的粪肠球菌，并通过分析细菌性全基因组测序数据来鉴定出源自粪肠球菌特异性噬菌体的抗粪肠球菌酶。在体外和体内，抗菌酶对粪肠球菌的生物膜具有裂解活性。此外，在AGVHD诱导的gnotobirotic小鼠中，与粪肠球菌或患者粪便样品定殖的特征是以肠球菌占主导地位的特征，肠道胞糖蛋白阳性大肠杆菌的水平降低并在组中与E. faecal Sencals相比大大降低，并将其与Faecal Senters进行了显着增强。因此，施用噬菌体衍生的抗菌酶，该酶是针对生物膜形成的致病性大肠杆菌（使用现有抗生素很难消除的）可能提供了一种防止AGVHD的方法。
褪黑素与索拉非尼联合使用可协同抑制...
摘要目的：肾细胞癌 (RCC) 是最常见且致命的泌尿系统恶性肿瘤，发生远处转移的预后不佳。褪黑素被认为是一种针对多种恶性肿瘤的潜在抑癌剂，索拉非尼已被认为是治疗 RCC 的药物，但褪黑素和索拉非尼对人 RCC 的协同作用尚未阐明。材料和方法：用褪黑素联合索拉非尼处理人肾癌细胞系 (Caki-1 和 ACHN)，通过 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物测定和流式细胞术检测细胞生长和细胞周期。通过体外迁移和侵袭试验检测细胞迁移/侵袭能力。通过定量逆转录聚合酶链反应和蛋白质印迹法测量 RCC 细胞中转移相关蛋白 2 (MTA2) 的蛋白质和 mRNA 表达。使用 TISIDB 软件从 Cancer Genome Atlas 数据库中分析 RCC 组织中 MTA2 的临床意义。结果：结果显示，褪黑素联合索拉非尼、索拉非尼或褪黑素单独治疗均未诱导人 RCC 细胞和 HK2 细胞的细胞毒作用或细胞周期停滞。此外，褪黑素和索拉非尼联合治疗通过协同抑制 MTA2 表达协同降低人 Caki-1 和 ACHN 细胞的迁移和侵袭。生物信息学分析显示，MTA2 表达与人 RCC 中的总生存期（P < 0.002）、肿瘤分级（P < 0.001）和肿瘤分期（P < 0.001）显着相关。结论：我们的结果表明，褪黑素和索拉非尼联合使用可通过抑制 MTA2 显著降低 RCC 细胞的迁移和侵袭能力。我们认为这种新颖的组合策略对于治疗 RCC 具有良好的前景，但仍需要进一步研究。
通过免疫相关皮肤化的JAK抑制剂在悖论反应中的应用
生物制剂在治疗免疫相关皮肤病中起积极而有效的作用。然而，许多其他与免疫相关的疾病也随着生物制剂治疗而表现出来。通过免疫相关的皮肤毒素是指在生物学治疗炎性弹药性皮肤病后的其他免疫介导的皮肤病（主要是牛皮癣和特应性皮炎）的新发作或加剧，主要是肿瘤性皮肤皮肤治疗（主要是牛皮癣和果皮炎），例如新的perso perso perso perso Inias（persias perso Inisias）（persopic Dermatias）广告处理。 常见的遗传背景和炎症途径是可能的发病机理。 面对矛盾的反应，需要将治疗的选择针对对两种疾病的有效疗法，例如Janus激酶（JAK）抑制剂。 Janus激酶和信号转导子和转录（JAK-STAT）途径的激活因素在炎症途径中起重要作用，并且近年来已广泛用于AD和PSO的治疗。 本文侧重于JAK抑制剂，例如Tofacitinib，Baritodinib，ruxolitinib，abrocitinib，upadacitinib和deucravacitinib，以探索治疗矛盾反应的可能应用。 讨论了常见的副作用，基线危险因素和JAK抑制剂的安全使用。是指在生物学治疗炎性弹药性皮肤病后的其他免疫介导的皮肤病（主要是牛皮癣和特应性皮炎）的新发作或加剧，主要是肿瘤性皮肤皮肤治疗（主要是牛皮癣和果皮炎），例如新的perso perso perso perso Inias（persias perso Inisias）（persopic Dermatias）广告处理。常见的遗传背景和炎症途径是可能的发病机理。面对矛盾的反应，需要将治疗的选择针对对两种疾病的有效疗法，例如Janus激酶（JAK）抑制剂。Janus激酶和信号转导子和转录（JAK-STAT）途径的激活因素在炎症途径中起重要作用，并且近年来已广泛用于AD和PSO的治疗。本文侧重于JAK抑制剂，例如Tofacitinib，Baritodinib，ruxolitinib，abrocitinib，upadacitinib和deucravacitinib，以探索治疗矛盾反应的可能应用。常见的副作用，基线危险因素和JAK抑制剂的安全使用。
靶向PD-1/PD-L1治疗人淋巴瘤的免疫检查点抑制剂
非霍奇金淋巴瘤（NHLS）包括在分化的各个阶段由B细胞，T细胞和天然杀伤（NK）细胞引起的各种恶性肿瘤。相反，经典的霍奇金淋巴瘤（CHLS）主要具有反应性免疫细胞背景的芦苇 - 西堡细胞（RSC）。免疫调节途径，尤其是PD-1/PD-L1轴，在NHL和CHLS的肿瘤免疫逃避中起关键作用。在淋巴瘤谱中观察到PD-1和PD-L1的表达升高，影响预后和治疗反应。 在治疗上，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了淋巴瘤的管理，尤其是在复发/难治性病例中。 nivolumab和pembrolizumab等在各种B细胞淋巴瘤中都表现出了效率，在CHL中取得了令人鼓舞的结果。 结合ICI与常规化学疗法或靶向药物的组合策略显示出增强的效率，并且正在广泛探索。 在这篇综述中，我们讨论了NHL和CHL肿瘤微环境的最重要特征，以ICIS解决治疗方法，并尝试概述未来的观点。在淋巴瘤谱中观察到PD-1和PD-L1的表达升高，影响预后和治疗反应。在治疗上，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了淋巴瘤的管理，尤其是在复发/难治性病例中。nivolumab和pembrolizumab等在各种B细胞淋巴瘤中都表现出了效率，在CHL中取得了令人鼓舞的结果。结合ICI与常规化学疗法或靶向药物的组合策略显示出增强的效率，并且正在广泛探索。在这篇综述中，我们讨论了NHL和CHL肿瘤微环境的最重要特征，以ICIS解决治疗方法，并尝试概述未来的观点。
酪氨酸激酶抑制剂联合 PD-1 治疗的疗效和安全性...
肝细胞癌 (HCC) 是一种高发癌症，在全球癌症死亡原因中位居第三 ( 1 )。尽管 HCC 监测方案不断进步，但由于缺乏早期临床表现，大约 80% 的患者在确诊时已是中期或晚期，从而错过了根治性切除的机会。尽管如此，HCC 有多种治疗方法，具体取决于患者的临床情况、肿瘤分期和保留的肝功能 ( 2 )。经动脉化疗栓塞术 (TACE) 是针对中期和晚期 HCC 的推荐局部治疗 ( 3 )。TACE 不仅可以与化疗相结合，还可以与肝脏肥大诱导方法相结合 ( 4 )。然而，TACE 的有效性随着手术次数的增加而降低，每次手术后都会观察到更高的疾病进展率 ( 1、3、5、6 )。这种现象被称为“ TACE 难治性”，是由日本肝病学会和日本肝癌研究组于 2014 年提出的一个新概念 ( 7 , 8 )。从那时起，它作为晚期 TACE 难治性肝细胞癌的治疗选择引起了广泛关注。为了提高 TACE 的疗效，人们尝试了各种联合肝脏治疗和全身治疗，例如消融、放疗、酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和免疫疗法 ( 9 )。索拉非尼和仑伐替尼是晚期肝细胞癌的一线治疗药物，但其生存获益有限 ( 10 )。针对程序性死亡-1 (PD-1) 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 在 CheckMate040 和 KEYNOTE-224 等 I/II 期临床试验中已显示出良好的效果 ( 11, 12 )。然而，在 CheckMate 459 和 KEYNOTE-240 两项 III 期试验中，抗 PD-1 疗法并未显示出优于标准治疗 ( 13 , 14 )。最近的研究推荐将抗 PD-(L)1 药物与抗 VEGF 抗体或 TKI 联合治疗作为晚期 HCC 的一线治疗，因为它具有良好的疗效。TACE 诱导的肿瘤组织坏死引起的肿瘤抗原释放可能会增强肿瘤特异性免疫反应。此外，TACE 后的缺氧反应可以进一步刺激肿瘤血管生成 ( 15 )。考虑到这些因素，将 TACE 与 TKI 和 PD-1 抑制剂联合使用有望在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得积极成果 ( 16 )。上述因素表明，将 TACE 与 TKI 以及 PD-1 抑制剂联合使用可在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得良好效果。结合 TACE、TKI 和 PD-1 抑制剂的治疗方法可能会在治疗晚期
p300/CBP 抑制剂 A485 可在体外使银屑病成纤维细胞基因表达正常化，并在体内减少银屑病样皮肤炎症
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，经常在同一位置复发，这表明病变皮肤细胞可能存在表观遗传学变化。在这项研究中，我们发现从银屑病皮肤病变中分离的成纤维细胞即使在培养几次后仍保留了异常表型。转录组分析显示银屑病成纤维细胞中几种基因上调，包括纤维连接蛋白的额外结构域 A 剪接变体和 ITGA4。小分子表观遗传修饰药物的表型文库筛选显示，选择性 CBP/p300 抑制剂能够挽救银屑病成纤维细胞表型，降低纤维连接蛋白的额外结构域 A 剪接变体和 ITGA4 的表达水平。在咪喹莫特诱发的银屑病样皮肤炎症小鼠模型中，使用强效 CBP/p300 阻断剂 A485 进行全身治疗可显著减少皮肤炎症、免疫细胞募集和炎症细胞因子产生。我们的研究结果表明，表观遗传重编程可能代表一种治疗和/或预防银屑病复发的新方法。
不同推荐剂量的钠 - 葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的比较安全性：麦内氏型患者：系统
结果：包括12,990例随机分配给10种药理学干预措施和安慰剂的患者的25例RCT。与安慰剂相比，关于生殖器感染（GI）（GI），所有SGLT-2I，除Ertugli lopli ozin和ipragli lof ozin外，与GI的风险更高有关。empagli -lof ozin 10mg/d（88.2％，优势比[OR] 7.90，95％可信间隔[CRI] 3.39至22.08）可能是最危险的基于概率排名，300mg/d（70.8％或5.33，95％CRI 2.25至13.83）。此外，与尿路感染（UTI或2.11，95％CRI 1.20至3.79，87.2％），肾脏损伤（80.7％）和鼻咽炎（81.6％）相比，与尿路感染（UTI或2.11，95％CRI 1.20至3.79，87.2％）相比，Dapagli -lof ozin 10mg/d排名最高。没有观察到
单个中心案例系列免疫检查点抑制剂
结果：在2011年至2023年之间，在亨斯曼癌症研究所接受ICIS治疗的3744例患者中有18名证实了ICI诱导的T1DM（0.48％）。十一名患者中有11例接受了抗PD1单药治疗，4例接受了抗PD1加化学疗法或靶向治疗，3例接受了ipilimumab和nivolumab。平均发作时间为218天（范围22-418天）。患者在诊断前2-3周内的血清葡萄糖突然升高。16（89％）出现糖尿病性酮症酸中毒。12例患者中有3例患有T1DM相关的自身抗体阳性。所有T1DM患者通过随访均依赖于胰岛素。中位随访的21.9个月（范围8.4-82.4），黑色素瘤组中没有患者进展或死于疾病。在黑色素瘤组中，最佳反应是2个完全反应，在主动治疗时有2个部分反应。辅助组中没有任何疾病复发。基线血液的蛋白质组学分析表明，ICI诱导的T1DM队列中的低频率（IL-6，OSMR）标记和高代谢（GLO1，DXCR）标记。