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靶向NF-κB途径的多酚...
多酚化合物已显示出有希望的神经保护特性，使其成为识别前瞻性药物治疗多种神经系统疾病（NDS）的宝贵资源。许多研究报告说，多酚可以通过抑制信号分子的磷酸化或泛素化来破坏核因子KAPPA B（NF-κB）途径，这进一步阻止了IκB的降解。多酚，例如姜黄素，白藜芦醇和翼龙，对NF-κB具有显着的抑制作用，使它们成为治疗NDS的有前途的候选者。最近的实验发现表明多酚具有广泛的药理特性。值得注意的是，已经非常关注其在NDS中的潜在治疗作用，例如阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病（PD），脑缺血，焦虑，抑郁，自闭症，自闭症和脊髓损伤（SCI）。已经开发了许多支持多酚神经治疗益处的临床前数据。尽管如此，这项研究将多酚作为潜在的神经治疗剂的意义，特别强调了它们对NF-κB途径的影响。本文对多酚参与ND，包括临床前和临床观点。
以 CD47 为靶点治疗多发性骨髓瘤的新型免疫疗法
摘要：尽管近年来多发性骨髓瘤 (MM) 的治疗取得了进展，但该病仍然无法治愈。CD47 是一种免疫检查点，被称为“不要吃我”信号，它在各种癌症表面高表达，使癌细胞能够向巨噬细胞发送抑制信号并阻碍吞噬作用和免疫反应。在本研究中，我们假设使用抗 CD47 单克隆抗体阻断“不要吃我”信号将诱导 MM 细胞死亡。我们报告称 CD47 表达与疾病阶段直接相关，从正常到 MGUS 再到 MM。此外，MM 细胞的 CD47 表达明显高于骨髓中的其他细胞群。这些发现表明 CD47 在 MM 上特异性表达，可用作潜在的治疗靶点。此外，使用抗 CD47 抗体阻断 CD47 可立即激活巨噬细胞，从而诱导吞噬作用并在 3D 组织工程骨髓模型中杀死 MM 细胞，最早在 4 小时内即可实现。这些结果表明，通过阻断 CD47“不要吃我”信号进行巨噬细胞检查点免疫治疗是一种新颖且有前途的 MM 治疗策略，为进一步研究以验证这些体内和患者体内的效果奠定了基础。
双边手术植入物患者的双耳处理审查
抽象的双边人工耳蜗植入物（BICIS）带来了几种好处，包括改善噪声和声源定位中语音理解。但是，受益者之间的有益双侧植入物在不同的个人之间有很大差异。在这里，我们考虑了这种变异性的原因之一：两只耳朵之间的听力功能差异，即室内不对称。到目前为止，在各个研究领域中对室内不对称性的研究已经高度专业。本综述的目的是将这些研究纳入一个地方，激发未来在室内不对称领域的研究。我们首先考虑自下而上的处理，其中双耳提示是使用左耳和右耳信号的激发抑制信号来表示的，随着声音在太空中的位置而变化，并由听觉脑干中的横向上橄榄表示。然后，我们考虑通过预测编码进行自上而下的处理，该编码假设感知源于基于上下文和先前的感官体验的期望，以级联的皮质回路表示。根据传入的感觉输入，维护和更新了内部感知模型。一起，我们希望这种对生理，行为和建模研究的融合将有助于弥合双耳听力领域的差距，并更清楚地理解对室内不对称的对未来对最佳患者干预措施的研究的影响。
T 滤泡辅助细胞
摘要 利用免疫检查点抑制剂 (ICI) 的癌症免疫疗法彻底改变了多种癌症类型的治疗方法。由于这些治疗的潜在机制在于干扰通常会削弱强效抗肿瘤免疫力的抑制信号，例如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD- 1)：程序性死亡配体 1/2 (PD-L1/2) 通路，因此这也可能促进对无关抗原特异性的过度适应性免疫反应也就不足为奇了。临床上越来越多地观察到的基于 ICI 的癌症免疫疗法的副作用之一是免疫相关不良事件 (irAE)，包括各种类型的自身免疫。然而，确切的病因尚不完全清楚。T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞为 B 细胞提供强效抗体反应的重要帮助，它们在肿瘤组织中的存在通常与几种实体肿瘤实体的更好结果相关。重要的是，这些 CD4 + T 细胞表达非常大量的 PD-1 和其他共刺激和抑制受体。在这里，我们提出了一个假设，即针对 CTLA-4 或 PD-1 及其配体 PD-L1 会对接受这些 ICI 的患者的 Tfh 细胞功能产生重大影响，从而提供了 ICI 治疗与继发性自身免疫发展之间的联系。
重塑肿瘤微环境：免疫调节药物在 B 细胞肿瘤中的多功能性
沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等免疫调节药物 (IMiD) 是具有直接杀肿瘤活性和由肿瘤微环境 (TME) 中的多种免疫细胞介导的间接作用的抗肿瘤化合物。IMiD 在包括多发性骨髓瘤、B 细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病在内的一系列 B 细胞肿瘤中表现出显著的治疗效果。最近，免疫疗法的出现彻底改变了这些 B 细胞肿瘤的治疗。然而，免疫疗法的成功受到 TME 中的免疫抑制信号和功能失调的免疫细胞的限制。由于具有多效免疫生物学特性，IMiD 在与单克隆抗体、免疫检查点抑制剂或 CAR-T 细胞疗法联合使用时，已在临床前模型中显示出产生协同效应，其中一些已成功应用于临床，并改善了对一线和复发/难治性环境的反应。从机制上讲，尽管 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN) 被认为是负责 IMiD 抗肿瘤活性的主要分子靶点，但基于 IMiD 的 TME 再教育的确切作用机制仍然很大程度上未知。本综述概述了 IMiD 在调节免疫细胞功能方面的应用及其在增强多种 B 细胞肿瘤免疫疗法疗效方面的应用。
具有受控凹度的微量流量，可精确微观质谱
矩阵辅助激光解吸电离（MALDI）是一种在蛋白质组学和代谢组学生物学研究中常用的软电离质谱（MS）的一种形式[1-3]。在没有自动进料器的情况下并行快速处理多个样本的能力使其适合于高通量和单细胞应用[4-6]。该方法的关键是使用激光器中的能量促进离子物种产生的矩阵或工程底物[7,8]。底物的特性，包括其化学，电导率和微图像冲击样品电离效率，从而使测量敏感性[8-11]。例如，微米级井可用于隔离不同组成样品，因此可以分别分析它们[12-14]。井阵列也与活动[15,16]或被动加载技术[12,17]兼容，以简化样品的准备。但是，MALDI-MS需要在分析之前将样品干燥。当液滴在平坦的表面上干燥时，由于咖啡环效应，它们倾向于分配有关周长的分析物[18,19]。类似的过程发生在圆柱井中，导致沿周围的降水[20,21]，在该井中，由于壁被激光闭塞而抑制信号。两种情况下的结果均降低了灵敏度和由于样本斑点不均匀性而引起的测量变异性增加[18,22]。
T 细胞和 NK 细胞中的 HLA- E 免疫检查点通路
摘要 免疫检查点阻断可增强 T 细胞消灭癌细胞的反应性，已成为癌症治疗的一种有效策略。除 T 细胞外，自然杀伤 (NK) 细胞在肿瘤监视和破坏中也发挥着不可或缺的作用。NK 组 2 家族受体 A (NKG2A) 是一种新兴的共抑制免疫检查点，在 NK 细胞和 T 细胞上均有表达，它通过与其配体人类白细胞抗原 E (HLA-E) 相互作用介导抑制信号，从而减弱 NK 细胞和 T 细胞的效应和细胞毒功能。开发阻断 NKG2A 的抗体有望恢复 NK 细胞和 T 细胞的抗肿瘤细胞毒性。在这篇综述中，我们深入研究了 NKG2A 和 HLA-E 的表达和功能意义，阐明了 NKG2A-HLA-E 轴如何通过信号转导机制促进肿瘤免疫逃逸。此外，我们还概述了研究 NKG2A 阻断的临床试验，无论是作为单一疗法还是与其他治疗性抗体联合使用，都强调了免疫系统的反应和对患者的临床益处。我们特别关注作为 NK 细胞和 T 细胞潜在靶点的其他免疫共信号分子，旨在激发针对癌症的更强大的免疫反应。本综述深入探讨了 NKG2A-HLA-E 通路作为抗肿瘤反应中的关键检查点，为改善癌症患者预后的新免疫治疗策略铺平了道路。
健康和脊髓损伤患者的大脑活动和事件相关电位分析
近年来，研究表明，经皮脊髓刺激 (tSCS) 可用于治疗脊髓损伤 (SCI) 患者的痉挛并促进其行走，其方式与硬膜外脊髓刺激 (eSCS) 类似。但对于脑损伤患者，尚未取得同样的效果。人们认为，tSCS 会影响脊髓神经网络，抑制信号会部分取代大脑的功能。人们对这一过程了解甚少。此外，脊髓与大脑的相互作用或 tSCS 对脊柱和大脑的影响并非研究重点。人们在一定程度上了解 SCI 导致的脊髓和大脑的塑性过程，但尚不清楚 tSCS 对同一器官的影响。影响下运动神经元活动的神经结构是治疗下肢痉挛的目标。这项工作将通过与大脑的连接或缺失来研究这些影响和结构。本硕士论文。项目旨在开发处理管道和测量协议，并设置和评估大脑和肌肉的同步测量，以分析和评估肌肉和运动引起的大脑电位。大脑的事件相关电位（ERP）分析和时频分析（TFA）用于估计皮质和肌肉之间时域和频域的信息。工作结果表明，通过结合脑电图（EEG）和肌电图（EMG）信号，可以研究大脑运动皮层、感觉皮层和肌肉之间的相互作用。研究结果表明，使用信号处理管道可以在EEG中检测到tSCS和髌腱反射的影响。此外，还检测了电位的潜伏期，并解释了健康和脊髓损伤之间的比较分析。因此，确定神经肌肉连接可以为康复的理论基础提供信息。
18/PTEN 秀丽隐杆线虫突变体
摘要 兴奋和抑制 (E/I) 之间的精细平衡对于大脑正常功能至关重要。GABA 能系统的紊乱会改变这种平衡，是各种神经系统疾病的共同特征，包括自闭症谱系障碍 (ASD)。磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 的突变与 ASD 密切相关，PTEN 是磷脂酰肌醇 3-磷酸激酶/Akt 通路的主要负调节剂。然而，尚不清楚 PTEN 缺陷是否会对抑制和兴奋信号产生不同的影响。利用秀丽隐杆线虫的神经肌肉系统，其中兴奋性 (胆碱能) 和抑制性 (GABA 能) 输入都调节肌肉活动，我们发现 daf- 18 / PTEN 突变会影响 GABA 能（但不影响胆碱能）神经发育和功能。这种选择性影响导致抑制信号传导不足。在 daf- 18/PTEN 突变体中观察到的 GABAergic 系统中的缺陷是由于发育过程中 DAF- 16/FOXO 活性降低所致。生酮饮食 (KGD) 已被证明对与 E/I 失衡相关的疾病有效。然而，其作用机制在很大程度上仍然难以捉摸。我们发现，在早期发育过程中富含酮体 β -羟基丁酸的饮食会诱导 DAF- 16/FOXO 活性，从而改善 daf- 18/PTEN 突变体的 GABAergic 神经发育和功能。我们的研究为 PTEN 突变与神经发育缺陷之间的联系提供了宝贵的见解，并深入探讨了 KGD 潜在治疗效果的潜在机制。
在sgrna的硅设计中用于CRISPR/CAS9介导的...
快速碱化因子（RALFS）是植物中存在的普遍存在的富含半胱氨酸的肽。它们在各种过程中充当激素信号的功能，包括细胞生长，根部伸长和受精。ralf肽还可以充当植物免疫反应的负调节剂，从而抑制信号受体复合物的形成以进行免疫激活。在Fragaria×Ananassa中，Faralf33基因的沉默在防御真菌病原体Coltetotrichum acutatum中起关键作用。在这项研究中，在硅中设计了单个指南RNA（SGRNA），用于群集间隔间隔短的短静脉体重复序列/CRISPR-相关的（CRISPR/CAS）9介导的Faralf33基因诱变，以减少Ananassa的Ananassa。faralf33与其他植物物种的同源RALF33序列进行了比较，表明Faralf33的氨基酸序列还列出了Rrila蛋白水解位点中已知的Ralf肽的典型序列，除了Faralf33与Fvralf33一起提出的紧密聚类。在线工具Chopchop为Faralf33基因提供了73次命中，选择了两个用于诱变的SGRNA序列，Sgrna 1（5'-cgactctcccatctctctctctcttggact-3'）和sgrna 2（5'-gcaagcaagcaagcaAgcaAcgaCgggCagcgAgcGatca-3'）。所选SGRNA的预测二级结构在靶向诱变中提出了有效的结构。用于CRISPR/CAS9介导的FARALF33基因诱变的PCAS9-TPC-GFP-2XSGRNA载体是在具有两个SGRNA序列（带有两个SGRNA序列（带有拟南芥thaliana u6-26启动子）和绿色荧光蛋白质标记物的硅中设计的。