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NR2F1A保持心房NKX2.5表达，以抑制斑马鱼静脉心房心肌细胞中的起搏器身份
心肌细胞身份的抽象维持对于正常的心脏发育和功能至关重要。但是，我们对心肌细胞可塑性的理解仍然不完整。在这里，我们表明斑马鱼转录因子NR2F1A的持续表达可防止心室心肌细胞（VC）和起搏器心肌细胞（PC）身份的逐步获得性。NR2F1A突变体斑马鱼胚胎的流动心房心肌细胞（AC）的转录组分析显示，VC标记基因表达增加和核心PC调节基因表达的改变，包括降低NKX2.5的表达，NKX2.5，PC差异的临界抑制器。在NR2F1A突变体中心庭的动脉（流出）极点，心肌细胞溶于膨胀的房屋内管中的VC身份。然而，在中庭的静脉（流入）极（流入）的极中，AC转分化向心房朝向动脉极的PC进行了渐进式浪潮。恢复NKX2.5足以抑制NR2F1A突变体中心中的PC标记同一性，并且对染色质可及性的分析确定了在直接与PC相邻的心肌中表达的NR2F1A依赖性NKX2.5增强子。crispr/cas9介导的假定NKX2.5增强子的缺失导致表达NKX2.5的ACS的损失和PC报告的扩展，从而支持NR2F1A通过保持NKX2.5表达来限制静脉ACS中的PC差异。离散房间内的AC身份的NR2F依赖性维护可能会提供对并发结构先天性心脏缺陷和相关心律不齐的分子病因的见解。
内含子编辑可以使谱系特异性表达与HSPC基因治疗相关的治疗剂
基因编辑的造血茎和祖细胞（HSPC）的自体移植可以在不久的将来作为选择的多种遗传疾病（包括溶酶体储存疾病（LSD））的选择。HSPC的传统基因治疗方法基于慢病毒载体对转基因的整合，而最近靶向的盒式磁带的整合通常由设计器核酸酶支持。无论哪种情况，转基因的表达通常都由外源无处不在的启动子维持，该启动子可能会改变或失调周围的原始癌基因和/或肿瘤抑制器的表达。此外，普遍存在的启动子在干细胞水平上诱导所需转基因的表达，这可能会影响其功能性，因为已建议将半乳糖脑脑苷酶（Krabbe）或葡萄糖脑苷酶（Gaucher）的过表达表达。，我们基于将剪接功能的盒式集成到谱系特异性基因座的内含子中的集成基于HSPCS的新型基因编辑系统。这种方法旨在防止转基因在干细胞水平上的表达，仅在细胞分化后触发转基因表达。作为概念证明，我们编辑了CD11b在HSPC中的内含子，并诱导转基因（用于治疗I型I型的GFP或IDUA）在体外分化和体内髓细胞塑料插入后的髓样含量I型）中的髓样特异性表达。我们证明了这种方法对CD20和CD4基因的可运输能力。
iacs-010759，一种有效的缺乏糖酵解缺氧肿瘤细胞的抑制剂，通过独特的机制抑制线粒体呼吸复合物I
据报道，小分子IACS-010759通过干扰线粒体NADH-偶联氧化还原酶（复合物I）的功能，在没有表现出正常细胞中的细胞毒性毒性的情况下，通过干扰线粒体NADH-偶像毒素氧化还原酶（复杂I）的功能，可有效抑制糖酵解缺陷型低氧肿瘤细胞的增殖。考虑到复合物I的常规奎因酮位点抑制剂的显着细胞毒性，例如Piericidin和乙酰基蛋白家族，我们假设IACS-010759对复合物I对复合物I的作用机理与其他已知的Quinone位置内部构型的作用机理不同。为了测试这种可能性，我们在这里研究了IACS-010759的牛心脏sistmentocochondrial部位的机制。我们发现，IACS-010759与已知的奎因酮位点抑制剂一样，可以抑制ASP 160的Tosyl re-ner-aS a aSP 160中的化学修饰，位于49 kDA亚基中，位于先前提议的喹酮酮 - access通道内部的深处。与其他抑制剂相反，IACS-010759方向依赖性地抑制了前进和反向电子转移，并且没有抑制喹唑啉型抑制剂[125 I] AZQ与49-KDA subunit的N末端的结合。光咖啡蛋白标记实验表明，光反应性衍生物[125 I] IACS-010759-PD1与内存亚基ND1的中间结合，并且抑制与49-KDA或PSST亚基结合的抑制器无法抑制结合。我们得出的结论是，IACS-010759在复合物I中的结合位置与任何其他已知的酶抑制剂的结合位置不同。我们的发现以及先前研究的发现表明，与结构生物学研究提出的奎因酮Access通道模型相比，具有广泛不同化学特性的复杂I抑制剂的作用机理更为多样化。
组件降额指南 高可靠性电源...
注：T J 为元件的最大额定结温。> (T J -10) o C (T J -50) o C 至 (T J -10) o C < (T J -50) o C 其他类型 > (T J -10) o C (T J -50) o C 至 (T J -10) o C < (T J -50) o C 三端双向可控硅类型 > (T J -10) o C (T J -50) o C 至 (T J -10) o C < (T J -50) o C 晶闸管/SCR 类型 > (T J -10) o C (T J -50) o C 至 (T J -10) o C < (T J -50) o C 齐纳型二极管 > (T J -10) o C (T J -50) o C 至 (T J -10) o C < (T J -50) o C 电压参考>（T J -10）O C（T J -50）O C至（T J -10）O C <（T J -50）O C瞬时抑制器>（T J -10）O C（T J -50）O C TO（T J -10）O C <（T J -10）O C <（T J -50）O C Power Rectifier>（T J -10）O C（T J -10）O C（T J -10）O C（T J -50） >（T J -10）O C（T J -50）O C至（T J -10）O C <（T J -50）O C小信号二极管>（T J -10）O C（T J -50）O C（T J -50）O C TO（T J -10）O C <（T J -50）O C <（T J -50）O C Transistors>（T J -50） -10) o C (T J -50) o C 至 (T J -10) o C < (T J -50) o C FET
通过范围内的免疫表型提取自身免疫性疾病的免疫和临床异质性
我们对Zhao等人的研究充满兴趣和惊讶。对SGLT2抑制剂empagliflozin在全身性红斑狼疮（SLE）和MRLLPR小鼠的狼疮样肾炎中的治疗作用。1关注点是：（1）SGLT2是一种主要在肾脏近端小管中表达的钠葡萄糖转运蛋白。sglt2抑制剂可增强钠和葡萄糖排泄，以及其他机制，这些机制对心脏系统，葡萄糖代谢和造血的有益作用。相比之下，没有直接对自身免疫的影响。作者报告了对SLE的各个方面的抑制以及相关的自动免疫，也就是说，对自动反应性免疫细胞克隆产生的全部IgG和双链DNA（DSDNA）自身抗体的深刻抑制作用，在淋巴机构和骨髓中引起了不可能的效果，这使得对这种疾病的效果不佳，并提高了这种效果。（2）作者试图在人类肾脏活检和MRLLPR小鼠肾脏中的足细胞中降低SGLT2蛋白的表达，但是图2中缺乏管状信号清楚地表明，所使用的抗体未检测到SGLT2。1的确，sglt2在管状细胞的刷子边界中的显着染色，在人类肾脏活检的肾小球中几乎没有表达，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）血管炎或狼疮2与肾炎2的较低者（scrna）的序列（scrna）不一足细胞中的表达水平。未使用适当的实验工具和控件。这与作者在转基因“ Podocyte”细胞系中发现强SGLT2蛋白表达的发现对比。（3）这种健康和患病的肾脏SCRNA测序数据集中的足细胞对NLRP3转录本也为阴性，因此，关于NLRP3炎性症的参与，所有的数据和推测都与已知的证据无关。尤其是，NLRP3免疫染色（在图4G中）1再次缺乏居民或浸润的单核吞噬细胞中的正信号，识别出所述信号是非特异性的。从这个意义上讲，我们最近反驳了体内原代人足细胞和小鼠足细胞中功能性NLRP3炎症体的主张。3此外，我们在同一小鼠模型中对empagliflozin进行了类似的研究，并且没有观察到任何报告的发现（未提交）。我们认为，狼疮性肾炎患者将在慢性肾脏疾病的进展和相关心血管发病率方面受益于SGLT2抑制作用，但Zhao和SoAthors的报告似乎暗示SGLT2抑制作用将是系统性自动自动抑制的有效抑制器。纸张，就其文章而言，得出的结论不受提供的数据的支持。
'SGLT2抑制剂减轻了狼疮中的足细胞损伤...
我们对Zhao等人的研究充满兴趣和惊讶。对SGLT2抑制剂empagliflozin在全身性红斑狼疮（SLE）和MRLLPR小鼠的狼疮样肾炎中的治疗作用。1关注点是：（1）SGLT2是一种主要在肾脏近端小管中表达的钠葡萄糖转运蛋白。sglt2抑制剂可增强钠和葡萄糖排泄，以及其他机制，这些机制对心脏系统，葡萄糖代谢和造血的有益作用。相比之下，没有直接对自身免疫的影响。作者报告了对SLE的各个方面的抑制以及相关的自动免疫，也就是说，对自动反应性免疫细胞克隆产生的全部IgG和双链DNA（DSDNA）自身抗体的深刻抑制作用，在淋巴机构和骨髓中引起了不可能的效果，这使得对这种疾病的效果不佳，并提高了这种效果。（2）作者试图在人类肾脏活检和MRLLPR小鼠肾脏中的足细胞中降低SGLT2蛋白的表达，但是图2中缺乏管状信号清楚地表明，所使用的抗体未检测到SGLT2。1的确，sglt2在管状细胞的刷子边界中的显着染色，在人类肾脏活检的肾小球中几乎没有表达，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）血管炎或狼疮2与肾炎2的较低者（scrna）的序列（scrna）不一足细胞中的表达水平。未使用适当的实验工具和控件。这与作者在转基因“ Podocyte”细胞系中发现强SGLT2蛋白表达的发现对比。（3）这种健康和患病的肾脏SCRNA测序数据集中的足细胞对NLRP3转录本也为阴性，因此，关于NLRP3炎性症的参与，所有的数据和推测都与已知的证据无关。尤其是，NLRP3免疫染色（在图4G中）1再次缺乏居民或浸润的单核吞噬细胞中的正信号，识别出所述信号是非特异性的。从这个意义上讲，我们最近反驳了体内原代人足细胞和小鼠足细胞中功能性NLRP3炎症体的主张。3此外，我们在同一小鼠模型中对empagliflozin进行了类似的研究，并且没有观察到任何报告的发现（未提交）。我们认为，狼疮性肾炎患者将在慢性肾脏疾病的进展和相关心血管发病率方面受益于SGLT2抑制作用，但Zhao和SoAthors的报告似乎暗示SGLT2抑制作用将是系统性自动自动抑制的有效抑制器。纸张，就其文章而言，得出的结论不受提供的数据的支持。
Presenilin-1条件敲除小鼠的应用程序处理和突触可塑性
连接的PS1突变总是会导致促进神经系统疾病的研究中心增加，特别是淀粉样蛋白生成物种A 42 Brigham and妇女医院（Duff等，1996; Jarrett等，1993; Scheuner et al。据推测，PS1本身可能具有哈佛医学院 - 分泌酶活性（Wolfe等，1999），这是马萨诸塞州波士顿02115的概念，由PS1直接结合，由pseptidomomi -3 Mind/Brain Mind/Brain Institute Metic Institute Metic -Scretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretors抑制器（Esler等人）（Esler et al li al li an li an li and li。这些发现提出了马里兰州21218 PS1的可能性，可能代表了抗敏感的脑和认知科学系的有吸引力的目标。学习和记忆中心PS1作为马萨诸塞州AD的治疗目标的可行性非常取决于降低PS1功能剑桥，马萨诸塞州02138在成人大脑中的影响。由于PS1 / 5梅奥诊所杰克逊维尔小鼠的围产期致死性，但先前关于佛罗里达州杰克逊维尔的应用程序处理的研究32224 32224 PS1的缺乏依赖于培养的神经元6 Howard Hughes Medical Institute衍生自胚胎PS1 /大脑。除了神经生物学中心和行为中心在应用程序处理中的作用外，我们先前对哥伦比亚大学PS1 /小鼠的研究表明，PS1在大脑发育过程中发挥了纽约10032的多效性效应，包括调节神经发生和缺口信号（Handler et al。，2000; Shen等，1997）。此外，Notch信号被限制在产后前脑。在没有PS1的情况下，神经前代汇总细胞过早地分化为有丝分裂后的神经元，导致祖细胞的早期消耗，我们开发了有条件的presenilin-1（ps1），随后是一个较小的神经元种群（han-oketut小鼠（CKO），在PS1 IS INARTACTIVINID中，Dive and。如小鼠所示，在PS1 /胚胎脑中诱导的PS1 CKO是可行的，并且没有明显的异常。降低了HES5表达并增加了DLL1表达的淀粉样蛋白pre-的羧基末端片段（Handler等，2000）。PS1似乎通过调节CKO小鼠的细胞内皮层的产生，而Notch1的-Amyloid结构域（De Strooper等，1999; Song peptides降低了。Notch Downstream等，1999）的表达在下游效应基因的晚期转录中不受影响，该基因不受影响，该基因不受影响。CKO皮层。尽管基础突触传播，但由于PS1 /小鼠的围产期致死性，PS1在成年大脑中的作用仍然未知长期增强和长期抑郁。re-hippocampal区域Ca1突触正常，PS1恰当地，秀丽隐杆线虫中PS1同源物中的突变，CKO小鼠在长SEL-12和HOP-1中表现出细微但显着的缺陷，导致缺陷导致缺陷术语空间记忆。缺陷而不会影响Notch向下的表达，以研究PS1失活对App Stream基因的影响。这些结果表明，在成年大脑皮层中PS1功能失活的神经形态中，两个胆碱能中间神经元，表明参与导致PS1在神经元功能中的一代和微妙的认知降低（Wittenburg等，2000）。处理，Notch信号通路以及成人大脑中的突触和认知功能，我们采用了CRE/LOXP重组系统来开发PS1条件敲除（CKO）小鼠。使用这种策略，Presenilin-1（PS1）的突变是最常见的PS1表达，在早期发作家族性阿尔茨海默氏病（FAD）的皮质原因中逐渐消除。从第三周开始的CKO小鼠开始。在-Amloid（A）肽的累积和沉积中，CKO小鼠的成年大脑皮层，大脑皮层中40的水平是早期和中心过程，而AD病原体的水平差异降低。A肽是生成App c末端片段（CTF）与淀粉样蛋白前体蛋白（APP）不同的，这是由于皱纹而导致的。令人惊讶的是，在CKO小鼠的皮质中未填充了凹槽下顺序的蛋白水解裂解的表达。Hippocampal 7信函中的基础突触传播和突触可塑性：jshen@rics.bwh.harvard.edu