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World File Search System抑制的
1 Notch 抑制的抗性机制和……
人类 T 细胞急性淋巴细胞白血病对 Notch 抑制和联合疗法的耐药机制 Linlin Cao 1、Gustavo A. Ruiz Buendía 2、Nadine Fournier 1,2、Yuanlong Liu 3-5、Florence Armand 6、Romain Hamelin 6、Maria Pavlou 6 和 Freddy Radtke 1 * 1 洛桑联邦理工学院（EPFL），生命科学学院，瑞士实验癌症研究所（ISREC），瑞士莱曼癌症中心（SCCL），Station 19，CH-1015 洛桑，瑞士。 2 转化数据科学，瑞士生物信息学研究所（SIB），AGORA 癌症研究中心，CH-1011 洛桑，瑞士。 3 洛桑大学（UNIL）计算生物学系，CH-1015 洛桑，瑞士。 4 瑞士莱曼癌症中心 (SCCL)，CH-1011 洛桑，瑞士。5 瑞士生物信息学研究所 (SIB)，CH-1015 洛桑，瑞士。6 瑞士洛桑联邦理工学院 (EPFL) 生命科学学院蛋白质组学核心设施，CH-1015 洛桑，瑞士。简称：T-ALL 的耐药机制和联合疗法关键词：Notch1、T-ALL、PIK3R1、耐药机制、联合疗法要点：
对 CDK12 抑制的反应和抵抗......
尽管在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的治疗方面取得了重大进展，但由于耐药性的出现和随后的疾病进展，复发患者的预后仍然很差。迫切需要寻找这些疾病的新靶点和治疗策略。在这里，我们报告 MCL 和 DLBCL 都对转录靶向药物极其敏感，特别是 THZ531，一种细胞周期蛋白依赖性激酶 12 (CDK12) 的共价抑制剂。通过实施药物基因组学和基于细胞的药物筛选，我们发现 THZ531 可抑制致癌转录程序，尤其是 DNA 损伤反应通路、MYC 靶基因和 mTOR-4EBP1-MCL-1 轴，从而有助于体外显著抑制淋巴瘤。我们还从头鉴定和建立了获得性 THZ531 耐药淋巴瘤细胞，这些细胞是由 MEK-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 通路过度激活以及多药耐药性-1 (MDR1) 蛋白上调所致。值得注意的是，EZH2 抑制剂通过竞争性抑制 MDR1 逆转了对 THZ531 的耐药性，并与 THZ531 联合使用，在体外协同抑制了 MCL 和 DLBCL 的生长。我们的研究表明，CDK12 抑制剂单独使用或与 EZH2 抑制剂联合使用，有望成为难治性 DLBCL 和 MCL 的新型有效治疗方法。
KRAS抑制的能量和变构景观
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阴离子交换和 Pendrin 小分子抑制的机理
Pendrin (SLC26A4) 是一种阴离子交换剂，可介导碳酸氢盐 (HCO 3 − ) 与氯化物 (Cl − ) 的交换，对于维持肾脏、肺和耳蜗的 pH 值和盐分稳态至关重要。Pendrin 还会将碘化物 (I − ) 输出到甲状腺中。人类的 Pendrin 突变会导致 Pendred 综合征，从而引起听力丧失和甲状腺肿。抑制 pendrin 是减轻哮喘气道高反应性和治疗高血压的一种有效方法。然而，阴离子交换的机制及其药物抑制作用仍然知之甚少。我们应用低温电子显微镜确定了 Sus scrofa 中 pendrin 在 Cl − 、I − 、HCO 3 − 或脱辅基状态下的结构。结构显示每个原体中都有两个阴离子结合位点，功能分析表明两个位点都参与阴离子交换。这些结构还显示了硫酸盐转运蛋白和抗西格玛因子拮抗剂 (STAS) 与跨膜结构域之间的相互作用，突变研究表明其具有调节作用。我们还确定了 pendrin 与镍氟酸 (NFA) 的复合物的结构，揭示了一种通过与阴离子结合竞争并阻碍阴离子交换所需的结构变化而实现的抑制机制。这些结果为理解阴离子选择性和交换机制及其受 STAS 结构域调控提供了方向。这项工作还为分析与 Pendred 综合征相关的突变的病理生理学奠定了基础。
实践工具 #2 – CEV/免疫抑制的定义
临床极度脆弱 (CEV) 标准是由一组省级专家制定的，他们负责照顾患有癌症、囊性纤维化、器官移植和肾病等疾病的患者，目的是确定哪些人应优先接种疫苗。CEV 类别的患者将收到 Bonnie Henry 博士的证明信，证明他们处于这一状态。患者通常知道自己是否是 CEV，并能回答原因。CEV 分为三组：1、2 和 3。第 1 组是 12 岁及以上的患者，他们因血液系统恶性肿瘤等疾病而严重免疫抑制，正在接受积极治疗或接受实体器官移植。第 2 组是 12 岁及以上的中度免疫抑制患者。第 3 组是 18 岁及以上的患有不同疾病的患者，他们没有免疫抑制，但患 COVID-19 并发症的风险很高。CEV 类别是在 2020 年制定的，患者不会从这些名单中删除，因为他们仍然需要后续接种疫苗。然而，如果被归类为 CEV 的患者不再受到免疫抑制或处于风险中，则可能不符合治疗条件。请查阅使患者符合治疗条件的精确 CEV 定义，并特别注意时间段和注意事项。
对 KRASG12C 抑制的非遗传适应性抗性
癌细胞对治疗压力的适应使肿瘤恶性进展，最终逃避程序性细胞死亡并产生耐药性疾病。癌症适应的一种常见形式是非遗传改变，它利用癌细胞中已经存在的机制，不需要基因改造，而基因改造也会导致耐药机制。上皮-间质转化 (EMT) 是适应性药物耐药和随之而来的癌症治疗失败的最常见机制之一，其由表观遗传重编程和 EMT 特异性转录因子驱动。癌症治疗的最新突破是 KRAS G12C 抑制剂的开发，它通过敲除致癌驱动因素的独特替代，预示着治疗时代的到来。然而，这些针对 KRAS G12C 的高选择性药物，例如 FDA 批准的 sotorasib (AMG510) 和 adagrasib (MRTX849)，不可避免地会遇到多种耐药机制。除了 EMT 之外，癌细胞还可以劫持或重新连接生理上控制细胞增殖、生长和分化的复杂信号网络，以促进恶性癌细胞表型，这表明可能需要抑制多个相互关联的信号通路来阻止 KRAS G12C 抑制剂治疗中的肿瘤进展。此外，癌细胞的肿瘤微环境 (TME)，例如肿瘤内滤过淋巴细胞 (TIL)，对免疫逃逸和肿瘤进展有重大影响，这表明治疗方法不仅针对癌细胞，还针对 TME。揭示和靶向癌症适应有望深入了解肿瘤病理生物学机制并改善 KRAS G12C 突变癌症的临床管理。本综述介绍了导致对 KRAS G12C 抑制剂产生耐药性的非遗传适应的最新进展，重点关注致癌通路重新连接、TME 和 EMT。
癌症免疫检查抑制的新靶标
免疫检查点抑制剂已经彻底改变了癌症治疗，但是许多患者不能从治疗中获得任何好处，或者对检查点抑制剂产生抗药性。内在电阻可能是由于新抗原耗竭，有缺陷的抗原表现，PD-L1下调，免疫检查点配体上调，免疫抑制和肿瘤细胞表型变化。另一方面，自变量的外部电阻获得了抑制性免疫检查点的上调，导致T细胞耗尽。当前数据表明PD-1，CTLA-4和LAG-3上调限制了单药免疫检查点在Hibitor中的功效。正在进行的临床试验正在研究新的免疫检查靶标，以避免或克服问题。本综述提供了对癌症潜在靶向免疫检查点不断发展的景观的深入分析。我们强调了它们的生物学，强调了当前对抗药性机械性抗药性的理解，并专注于正在研究的有前途的策略。我们还总结了这个关键领域的当前结果和正在进行的临床试验，这可能再次彻底改变癌症患者的结果。
compstatins：临床C3靶向补体抑制的曙光
尽管对补体系统作为各种临床状况的主要贡献，但治疗性阿森纳仍然很少。在2007年引入抗C5抗体，在靶向靶向疗法中提出了信心。但是，很明显，对后期效应子产生的抑制可能不足以使多因素组成疾病。因此，在C3激活水平上的上游干预已被认为是有希望的。Compstatin家族的C3抑制剂Pegcetacoplan在2021年获得了C3靶向治疗的批判性验证。这篇评论描述了Compstatin家族从其学术起源到诊所的演变，并强调了这种有前途的药物类在补体疾病中的当前和潜在的未来应用。
严重免疫抑制的成年家庭接触疫苗
JCVI最近建议，应为成年人（16岁以上）的成年家庭接触，应与6.这是对定期监测有关疫苗有效性和影响的数据的响应，这表明免疫抑制的接种疫苗的成年人的保护较低。因此，患有严重免疫抑制的人更有可能在感染后遭受较差的结局，并且不太可能从所提供的疫苗中受益。JCVI提出的疫苗接种疫苗的建议旨在通过接种最有可能向其传播的人接种疫苗来降低免疫抑制的感染风险。完整
可以通过调节抗肿瘤免疫来锻炼检查点抑制的功效吗？
摘要：免疫检查点抑制（ICI）已彻底改变了癌症治疗。但是，对ICI的反应通常仅限于选定的患者子集或不耐用的子集。对检查点抑制无反应性的肿瘤的特征是抗肿瘤免疫细胞的效果低和高度免疫抑制性肿瘤微环境。运动可促进免疫细胞循环并改善免疫监视。最近的研究结果表明，体育活动可以诱导免疫细胞对肿瘤微环境（TME）的动员和重新分布，从而增强了抗肿瘤免疫力。这表明锻炼对ICI的效率产生了有利的影响。我们的评论可深入了解肌肉，肿瘤和免疫细胞之间串扰的可能分子机制。它总结了有关运动诱导的对抗肿瘤免疫和ICI的影响的当前数据。我们将临床前和临床研究的设计挑战考虑，并讨论癌症类型，运动频率，强度，时间和类型（FITT）和免疫敏感性的作用，这是对运动引起的对癌症免疫监视的影响的关键因素。