XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System抑制的
Cyclin E1/CDK2激活是妇科癌症中WEE1激酶抑制的关键弱点
附加声明：存在利益冲突 D. Kim 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。H. Chung 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。W. Liu 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。S. Kim 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。X. Guo 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。N. Jameson 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。P.R.de Jong 是 Zentalis Pharmaceuticals 的前员工。S. Yea 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。L. Harford 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。J. Li 是 Zentalis Pharmaceuticals 的前雇员。D. Kim 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。K. Fischer 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。A. Samatar 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工，也是 Zentalis Pharmaceuticals 的股东。A. Jubb 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。K. Bunker 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工，也是 Zentalis Pharmaceuticals 的股东。K. Blackwell 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。F. Simpkins 是阿斯利康、葛兰素史克和 Zentalis Pharmaceuticals 的科学顾问委员会成员；已获得阿斯利康、Repare Therapeutics、Instill Bio 和 Sierra Oncology 的机构研究资助。F. Meric-Bernstam 是以下公司的顾问。G.B.Mills 是 Amphista、Astex、阿斯利康、BlueDot、Chrysallis Biotechnology、Ellipses Pharma、GSK、ImmunoMET、In¬nity、Ionis、Leapfrog Bio、Lilly、Medacorp、Nanostring、Nuvectis、PDX Pharmaceuticals、Qureator、Roche、Signalchem Lifesciences、Tarveda、Turbine、Zentalis Pharmaceuticals 的科学顾问委员会/顾问；股票/期权/财务：Bluedot、Catena Pharmaceuticals、ImmunoMet、Nuvectis、SignalChem、Tarveda、Turbine；许可技术：Myriad Genetics 的 HRD 检测、Nanostring 的 DSP 专利；赞助研究：阿斯利康。O. Harismendy 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。J. Ma 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。M.R.Lackner 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。其他作者未报告任何披露。AbbVie、Aduro BioTech Inc.、Alkermes、阿斯利康、第一三共株式会社、Calibr（斯克里普斯研究公司旗下的一个部门）、DebioPharm、Ecor1 Capital、eFFECTOR Therapeutics、Exelixis、F. Hoffman-La Roche Ltd.、GT Apeiron、Genentech Inc.、Harbinger Health、IBM Watson、Incyte、In¬nity Pharmaceuticals、Jackson Laboratory、Jazz Pharmaceuticals、Kolon Life Science、LegoChem Bio、Lengo Therapeutics、Loxo Oncology、Menarini Group、OrigiMed、PACT Pharma、Parexel International、P¬zer Inc.、Protai Bio Ltd、Samsung Bioepis、Seattle Genetics Inc.、Tallac Therapeutics、Tyra Biosciences、Xencor、Zymeworks； Black Diamond、Biovica、Eisai、FogPharma、Immunomedics、Inection Biosciences、Karyopharm Therapeutics、Loxo Oncology、Mersana Therapeutics、OnCusp Therapeutics、Puma Biotechnology Inc.、Seattle Genetics、Sano¬、Silverback Therapeutics、Spectrum Pharmaceuticals、Theratechnologies、Zentalis 的咨询委员会；获得 Jazz Pharmaceuticals、Zymeworks、Aileron Therapeutics, Inc. AstraZeneca、Bayer Healthcare Pharmaceutical、Calithera Biosciences Inc.、Curis Inc.、CytomX Therapeutics Inc.、Daiichi Sankyo Co. Ltd.、Debiopharm International、eFFECTOR Therapeutics、Genentech Inc.、Guardant Health Inc.、Klus Pharma、Takeda Pharmaceutical、Novartis、Puma Biotechnology Inc.、Taiho Pharmaceutical Co. 的赞助研究（对机构而言）；Dava Oncology 的酬金；获得欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC)、欧洲肿瘤医学学会 (ESMO)、胆管癌基金会、Dava Oncology 的旅行相关资金和报销。
阴离子交换和 Pendrin 小分子抑制的机理
Pendrin (SLC26A4) 是一种阴离子交换剂，可介导碳酸氢盐 (HCO 3 − ) 与氯化物 (Cl − ) 的交换，对于维持肾脏、肺和耳蜗的 pH 值和盐分稳态至关重要。Pendrin 还会将碘化物 (I − ) 输出到甲状腺中。人类的 Pendrin 突变会导致 Pendred 综合征，从而引起听力丧失和甲状腺肿。抑制 pendrin 是减轻哮喘气道高反应性和治疗高血压的一种有效方法。然而，阴离子交换的机制及其药物抑制作用仍然知之甚少。我们应用低温电子显微镜确定了 Sus scrofa 中 pendrin 在 Cl − 、I − 、HCO 3 − 或脱辅基状态下的结构。结构显示每个原体中都有两个阴离子结合位点，功能分析表明两个位点都参与阴离子交换。这些结构还显示了硫酸盐转运蛋白和抗西格玛因子拮抗剂 (STAS) 与跨膜结构域之间的相互作用，突变研究表明其具有调节作用。我们还确定了 pendrin 与镍氟酸 (NFA) 的复合物的结构，揭示了一种通过与阴离子结合竞争并阻碍阴离子交换所需的结构变化而实现的抑制机制。这些结果为理解阴离子选择性和交换机制及其受 STAS 结构域调控提供了方向。这项工作还为分析与 Pendred 综合征相关的突变的病理生理学奠定了基础。
Mammaprint®与基因表达途径的关联预测对细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK）抑制的抗性
•在所有HR+HER2-肿瘤中，14.4％（n = 834）被归类为Ultralow，38.1％为（n = 2201）低，37.6％（n = 2175）为高1，而9.8％（n = 568）为高2风险（表1）。•观察到线性相关性，随着哺乳动物的风险增加和RB功能的增加（p <0.001）（图2）。RB功能丧失的平均基因表达与高2个肿瘤表现出最高的相关性。所有哺乳动物/蓝图亚型比较都是显着的（所有比较的2路ANOVA，p <0.0001）（图3）。•与其他哺乳动物组相比，乳腺斑点高2的肿瘤比例最高，对CDK4I的耐药性（43.0％）（p <0.001）（图4）。•高2显示与与CDK4无关的高增殖相关的基因最强的相关性，与所有哺乳动物基团相比，相关性明显更高（所有乳突比较的2条ANOVA，P <0.0001）（图5A）。然而，在蓝图高2个腔与高2基底亚组比较之间对CDK4I的抗性之间的相关性中没有显着差异（2路ANOVA，P = 0.185）（图5B）。
针对特异性STAT2抑制的黄病毒NS5的构象选择机制
实验在验尸后24小时内完成，这些健康细胞在单细胞转录组学实验中产生高质量的数据。这些血管细胞可以进行培养，转移和扩展，以进行许多体外测定，包括矩阵血管管形成，微流体腔室和代谢测量。在这些培养条件下，初级血管细胞至少三周保持细胞类型标记的表达。最后，我们描述了如何使用原代血管细胞将其移植到皮质器官中，该细胞捕获了产前人脑发育中神经血管相互作用的关键特征。就时间，组织加工和染色而言，大约需要3个小时，然后再花费3个小时的FACS。原发性FACS纯化的血管细胞中的移植程序需要额外2小时。不同的转录组和表观基因组协议所需的时间可能会根据特定应用而有所不同，我们提供了减轻批处理效果和优化数据质量的策略。总的来说，这种以Vasculo为中心的方法提供了一个综合平台来询问神经血管相互作用和人脑血管发育。
MOMA-313 是一种强效、选择性 Polθ 抑制剂，可增强 HR 缺陷肿瘤模型对 PARP 抑制的反应
DNA 聚合酶 theta (Polθ) 是一种参与 DNA 双链断裂 (DSB) 修复的酶。Polθ 包含一个 N 端 ATPase 驱动的 DNA 解旋酶结构域和一个 C 端 DNA 聚合酶结构域，它们协同作用，通过 theta 介导的末端连接 (TMEJ) 修复 DSB。在大多数情况下，Polθ 活性不是必需的，因为同源重组 (HR) 是修复 DNA 复制过程中出现的 DSB 的首选途径。然而，HR 介导的 DNA 修复所需的基因通常在肿瘤中发生突变或缺失，导致 DSB 修复和细胞存活严重依赖 Polθ 介导的 TMEJ。MOMA-313 是一种新型、有效且选择性的 Polθ 解旋酶活性抑制剂，旨在利用 HR 缺陷型肿瘤受损的 DNA 修复能力来获得潜在的治疗益处。
下一代法呢基转移酶抑制剂 KO-2806 可增强结直肠癌对泛 RAS 抑制的敏感性
• 新兴临床和临床前机制数据表明，与肺癌相比，KRAS 突变型结直肠癌 (CRC) 对突变型选择性 KRAS 抑制剂的敏感性较低。 • 这种差异归因于 CRC 中更高的基底受体酪氨酸激酶 (RTK) 活性和频繁的致癌基因共突变。 • 泛 RAS 抑制剂（例如 RMC-6236）也在 CRC 中进行临床研究，但目前尚不清楚它们的疗效是否会受到类似谱系特异性因素的限制，因为泛 RAS 抑制应能阻止通过野生型 RAS 的信号传导重新激活。 • 我们之前已经表明，法呢基转移酶抑制剂 (FTI) 通过阻断 RHEB 对 mTOR 的激活，使肿瘤对靶向药物（例如 PI3Kα 和突变型选择性 KRAS 抑制剂）敏感。 • 我们假设 RTK 介导的 PI3K-AKT-mTOR 信号传导的重新激活仍然是 CRC 中泛 RAS 抑制剂的负担，并且 FTI KO-2806 将通过减弱这种适应性反应来增强 RMC-6236 在 RAS 抑制剂初治和预处理环境中的活性。
神经氨酸酶（NA）氨基酸取代的摘要评估了其对神经氨酸酶抑制剂（NAI）抑制的影响。
2018 WHA解决方案（71.8）关于辅助技术，其次是2022年，《联合国儿童基金会》和《联合国儿童基金会全球辅助技术报告》以及其他全球倡议的报告增加了人们对辅助技术的认识和兴趣，作为健康，教育，劳动，人道主义者和其他领域的关键问题。取得了进步，以缩小当前访问差距，包括全球商品和国家一级活动的增长。但是，与日益增长的需求相比，进步的速度，尤其是在低收入和中等收入国家中的速度。在决策者和倡导者中，关于如何实现有效访问辅助技术的倡导者，这也缺乏了解，这是对各种服务用户的需求，提供服务的特定和多样化环境以及数字卫生技术等新兴机会的潜力。
增加了IL-1途径抑制的采用和类固醇的范式转移：RES
Arcalyst®是Regeneron Pharmaceuticals，Inc。的注册商标。5。Luis SA，Cremer PC，Raisinghani A等。rilonacept在类固醇的复发性心包炎中利用：现实世界中的证据表明采用增加了。JACC 2024; 4月，83（13_supplement）408。6。reid A，Klein A，Lin D等。共振注册表：儿科和成人心包炎患者的回顾性和前瞻性纵向，观察注册中的理由和设计。EUR HEART J 2021; 42：问题补充1。7。Clair J，PC Cremer，Sa Luis等。基线人口统计学和疾病特征在儿科和成人患者（共鸣）中纳入自然心包炎自然史的患者。j am coll Cardiol 2023; 81（8_supplement）：626。
靶向 BCL2 可克服小细胞肺癌的耐药性并增强 AZD2811 对 Aurora 激酶 B 抑制的反应
利益冲突声明 LAB 获得阿斯利康和安进的研究支持，并担任默克夏普和多姆公司、Arrowhead Pharmaceuticals、Chugai Pharma、阿斯利康、Genetech Inc.、Abbvie、BeiGene、Jazz Pharmaceuticals 的咨询/顾问。CMG 是阿斯利康、百时美施贵宝、Jazz Pharmaceuticals 和 MonteRosa 的顾问委员会成员，也是阿斯利康、百时美施贵宝和 Jazz Pharmaceuticals 的演讲局成员。CMG 还获得了阿斯利康的研究支持。CMD 获得了安进和阿斯利康的差旅补助，以及罗氏、默沙东和默克的个人演讲费。在生成本稿件的数据时，UP、CA、JS、JEPJT、GF 和 JU 是阿斯利康的员工和股东。所有其他作者声明没有竞争利益。