XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System抗利什曼
溴结构域因子 5 作为抗利什曼原虫药物研发的靶点
摘要：利什曼病是由利什曼属的动基体寄生虫引起的一组被忽视的热带疾病。目前的化疗非常有限，对新型抗利什曼病药物的需求在国际上具有迫切的重要性。溴结构域是表观遗传读取结构域，已显示出对癌症治疗的良好治疗潜力，并且也可能成为治疗寄生虫病的有吸引力的靶点。在这里，我们研究了杜氏利什曼原虫溴结构域因子 5 (Ld BDF5) 作为抗利什曼病药物研发的靶点。Ld BDF5 在 N 端串联重复序列中包含一对溴结构域 (BD5.1 和 BD5.2)。我们纯化了杜氏利什曼原虫 BDF5 的重组溴结构域，并通过 X 射线晶体学确定了 BD5.2 的结构。使用组蛋白肽微阵列和荧光偏振分析，我们确定了 Ld BDF5 溴结构域与源自组蛋白 H2B 和 H4 的乙酰化肽的结合相互作用。在包括热位移分析、荧光偏振和 NMR 在内的正交生物物理分析中，我们表明 BDF5 溴结构域与人类溴结构域抑制剂 SGC − CBP30、溴孢菌素和 I-BRD9 结合；此外，SGC − CBP30 在细胞活力分析中表现出对利什曼原虫前鞭毛体的活性。这些发现证明了 BDF5 作为利什曼原虫的潜在药物靶点的潜力，并为未来开发针对这种表观遗传读取蛋白的优化抗利什曼原虫化合物奠定了基础。关键词：利什曼原虫、溴结构域、表观遗传学、药物发现、结构生物学
通过靶向鞘脂代谢发挥他莫昔芬抗利什曼原虫活性：综述
摘要：利什曼病是一类广泛传播的被忽视的寄生虫病，由利什曼原虫属的原生动物引起。每年报告的新病例约有 200 万，约有 1200 万人面临感染风险。尽管已使用各种疗法治疗利什曼病，但这些疗法与细胞毒性增加和耐药性问题有关。因此，本综述旨在展示他莫昔芬作为治疗利什曼病的替代方案的潜力。他莫昔芬是一种已知的选择性雌激素受体调节剂，已广泛用于治疗早期乳腺癌。各种实验和临床研究表明，它通过减少寄生虫负担具有抗利什曼作用，成本低，副作用少。他莫昔芬的抗利什曼作用与其对鞘脂代谢的潜在影响有关。此外，它通过诱导质膜电位改变来影响线粒体功能。然而，需要进一步详细研究才能显示其对健康结果的最终影响。关键词：他莫昔芬、利什曼病、鞘脂代谢、雌激素受体调节剂
查尔酮将 cTXNPx 鉴定为潜在的抗利什曼病药物靶点
目前的药物治疗由于毒性、低疗效和耐药性而失败；利什曼病是全球面临的重大健康挑战，迫切需要新的经过验证的药物靶点。受天然查尔酮 2',6'-二羟基-4'-甲氧基查尔酮 (DMC) 活性的启发，硝基类似物 3-硝基-2',4',6'-三甲氧基查尔酮 (NAT22, 1c) 被确定为强效的广谱抗利什曼原虫药物先导。结构修饰提供了一种含炔烃的化学探针，该探针标记了寄生虫内的一种蛋白质，该蛋白质被证实为胞浆锥虫过氧化物酶 (cTXNPx)。至关重要的是，在前鞭毛体和巨噬细胞内无鞭毛体生命形式中都观察到了标记，没有证据表明宿主巨噬细胞具有毒性。查尔酮在寄生虫中孵育会导致 ROS 积累和寄生虫死亡。通过 CRISPR-Cas9 删除 cTXNPx 会显著影响寄生虫表型，并降低查尔酮类似物的抗利什曼原虫活性。与计算机模拟 cTXNPx 同源性模型的分子对接研究表明，查尔酮能够结合假定的活性位点，阻碍其接近关键的半胱氨酸残基。总之，这项研究将 cTXNPx 确定为抗利什曼原虫查尔酮的重要靶点。