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World File Search System抗原受体
完全同种异体嵌合抗原受体 T 细胞 P-BCMA-ALLO1 的早期安全性和有效性结果
缩写：AUC = 曲线下面积；BCMA = B 细胞成熟抗原；B2M = β2 微球蛋白；CK = 细胞动力学；CY = 环磷酰胺；DLT = 剂量限制毒性；ECOG = 东部肿瘤协作组；TCR KO = T 细胞受体基因敲除；IL-15 = 白细胞介素 15；IMiD = 免疫调节酰亚胺药物；IMWG = 国际骨髓瘤工作组；ITR = 倒置末端重复序列；LD = 淋巴细胞耗竭；MHC I = 主要组织相容性复合体 I 类；MTD = 最大耐受剂量；MUC1 = 粘蛋白 1；MUC1-C = 粘蛋白 1，C 端结构域；PI = 蛋白酶体抑制剂；RRMM = 复发/难治性多发性骨髓瘤；T SCM = 干细胞记忆 T 细胞； TTAA = 胸腺嘧啶-胸腺嘧啶-腺嘌呤-腺嘌呤核苷酸序列；WBC = 白细胞。统计分析：Mann-Whitney 检验（图 1）、Kruskal-Wallis 检验与 Dunn 的多重比较检验（图 2 – 4），所有图表均显示中位数和范围。演示作者：shaag@poseida.com 临床试验标识符：NCT04960579/NCT05239143 由 Poseida Therapeutics 赞助的研究
2024; 20（5）：1578-1601。 doi：10.7150/ijbs.88539研究论文NK-92MI细胞由Immunotherap中的抗Claudin-6嵌合抗原受体设计微生物群对肿瘤免疫疗法的影响
微生物组在免疫疗法中的作用最近引起了很大的关注，分子研究和临床试验提供了有关微生物群在通过免疫反应调节增强治疗结果中关键影响的新兴证据。然而，微生物群落的影响可能会在个人和不同的免疫治疗方法之间发生巨大变化，从而在利用其潜力方面构成了巨大的挑战。在这篇全面的综述中，我们概述了当前的肿瘤免疫疗法研究应用，并深入研究了免疫功能受到各种身体部位微生物群落影响的可能机制，涵盖了肠道，肠外屏障和肿瘤内环境的机制。此外，我们讨论了基于微生物组的策略的影响，包括益生菌，益生元，粪便微生物群移植以及特定微生物分类群的靶向调节以及抗生素治疗对癌症免疫疗法的影响。所有这些策略都可能对免疫疗法产生深远的影响，并为个性化的治疗方法和预测性生物标志物铺平了道路。
用于原位嵌合抗原受体单核细胞工程的氧化 mRNA 脂质纳米粒子
嵌合抗原受体 (CAR) 单核细胞和巨噬细胞疗法是有前途的实体瘤免疫疗法，可以克服传统 CAR T 细胞疗法面临的挑战。mRNA 脂质纳米颗粒 (mRNA-LNPs) 为原位改造具有瞬时和可调 CAR 表达的 CAR 单核细胞提供了可行的平台，以降低肿瘤外毒性并简化细胞制造。然而，使用传统的筛选技术很难识别具有单核细胞趋向性和细胞内递送能力的 LNPs。在这里，可电离脂质设计和高通量体内筛选被用于识别具有先天趋向性和向单核细胞递送 mRNA 的新型氧化 LNPs。合成氧化 (oLNPs) 和未氧化 LNPs (uLNPs) 库以评估向免疫细胞递送 mRNA。 oLNP 在形态、电离能和 p K a 方面表现出显著差异，从而增强了向人类巨噬细胞而非 T 细胞的递送。随后，使用 DNA 条形码进行体内文库筛选，确定了一种具有先天向性单核细胞的 oLNP 配方 C14-O2。在一项概念验证研究中，C14-O2 LNP 用于原位设计功能性 CD19-CAR 单核细胞，以治疗健康小鼠的严重 B 细胞发育不全 (45%)。这项工作突出了氧化 LNP 作为设计 CAR 巨噬细胞/单核细胞用于实体瘤 CAR 单核细胞治疗的有前途的平台的实用性。
嵌合抗原受体巨噬细胞靶向并吸收淀粉样斑块
简介嵌合抗原受体 (CAR) 细胞疗法使专门的免疫细胞能够靶向特定抗原并诱导针对该抗原的所需细胞功能。CAR-T 细胞 (1–5) 的出现为液体癌症治疗带来了最新突破，这引发了人们对 CAR 细胞疗法在癌症之外的医学应用的广泛考虑。事实上，一种能够以比单个小分子更复杂的方式作出反应的活体药物的想法对于那些迄今为止无法通过传统方法治疗的疾病很有吸引力。除了癌症之外，阿尔茨海默病 (AD) 就是这样一种疾病，尽管已经对小分子、抗体和靶向疗法进行了大量小鼠和人体试验，但这种疾病的发病率正在增长，并且虽然可以治疗但无法治愈 (6, 7)。β 淀粉样蛋白 (A β ) 斑块沉积被认为是 AD 病理生理学的一个关键初始诱因 (8)。最近的研究表明，针对 A β 的抗体可以减少淀粉样斑块负荷并减轻 AD 患者的认知能力下降 (7, 9)，但它们具有剂量限制性副作用，例如淀粉样蛋白相关的成像异常 (ARIA) (10)。据报道，CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 以抗原特异性的方式吞噬肿瘤细胞 (11)，目前正在进行癌症临床试验 (NCT04660929；https:// www.clinicaltrials.gov/study/NCT04660929?cond=NCT04660929&rank=1)；它们的使用尚未扩展到非癌症疾病。我们之前的研究表明，在 APP/PS1 转基因小鼠 AD 模型中，外周单核细胞/巨噬细胞被募集到淀粉样斑块中，它们在那里减轻了淀粉样斑块负荷 (12)。我们假设增强这些细胞吸收斑块的能力可能会带来进一步的益处，并想知道如果将一种靶向 A β 的 CAR 引入巨噬细胞（使用 FDA 批准的 aducanumab 单链可变片段 [scFv]）（补充图 1A；补充材料可与本文一起在线获取；https://doi.org/10.1172/jci.insight.175015DS1）并包含 Fc 受体的吞噬共同 γ 链（FcR γ ）作为细胞内信号传导结构域（13–15）是否会在体外和体内产生有效的 A β 内吞作用。我们发现这种第一代 CAR-M 可以吸收可溶性
应用嵌合抗原受体自然杀伤细胞用于1型糖尿病的治疗
在过去的100年中，补充胰岛素一直是1型糖尿病（T1D）治疗的主要手段，其特征是兰格尔汉（Langerhans）胰岛胰岛中产生胰岛素β细胞的渐进性自身介导的损失在过去几十年中，在过去的几十年中，在Glucose Monitoring和Therapeut和The Thepapepation中的技术进一步促进了该技术的高度培训。然而，对于T1D患者而言，发病率，死亡率和生活质量仍然是挑战。胰岛移植已成功进行，但是有几个限制因素，例如缺乏尸体供体以及对终身免疫抑制治疗的需求。因此，对替代治疗方法有很大的医疗需求。在当前的综述中，总结了使用嵌合抗原受体（CAR）-T细胞和天然杀伤（NK）细胞的潜力的当前对T1D治疗的新方法的知识。
嵌合抗原受体 T 细胞产品开发的考虑因素；行业指南
I. 简介 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞产品是人类基因治疗 1 产品，其中 T 细胞特异性经过基因改造，以便能够识别所需的靶抗原以用于治疗目的。本指南旨在帮助赞助商（包括行业和学术赞助商）开发体外制造的 CAR T 细胞产品。在本指南中，我们 FDA 提供有关化学、制造和控制 (CMC)、药理学和毒理学以及肿瘤适应症（包括血液系统恶性肿瘤和实体瘤）临床研究设计的 CAR T 细胞特定建议。本指南中列出了针对自体或同种异体 CAR T 细胞产品的特定建议。本指南还为 CAR T 细胞产品的分析可比性研究提供了建议。虽然本指南专门针对 CAR T 细胞产品，但所提供的一些信息和建议也可能适用于其他基因改造淋巴细胞产品，例如 CAR 自然杀伤 (NK) 细胞或 T 细胞受体 (TCR) 修饰的 T 细胞。这些相关产品类型可能高度专业化，在许多情况下，超出本指南建议的考虑因素将取决于具体产品和制造工艺。为了讨论针对这些相关产品或非肿瘤适应症的具体考虑因素，我们建议申办方在提交新药临床试验申请 (IND) 之前与生物制品评估和研究中心 (CBER) 的治疗产品办公室 (OTP) 沟通（例如，通过请求召开 IND 前会议（参考文献 1））。
CLDN18.2晚期胃和胰腺腺癌患者的嵌合抗原受体T细胞治疗：
Gr ≥3 Any Gr ≥3 Any Gr ≥3 Any CRS 0 6 (85.7) 2 (16.7) 11 (91.7) 2 (10.5) 17 (89.5) Pyrexia 0 6 (85.7) 0 11 (91.7) 0 17 (89.5) Fatigue 0 1 (14.3) 0 6 (50.0) 0 7 (36.8) Rash 0 3 (42.9) 0 4 (33.3) 0 7（36.8）发冷0 2（28.6）0 4（33.3）0 6（31.6）头痛0 3（42.9）0 3（25.0）0 6（31.6）低血压1（14.3）3（14.3）3（42.9）1（8.3）1（8.3）1（8.3）3（25.5）3（25.5）2（25.5）2（10.5）6（31.6）6（31.6）Alp Alp Alp Alp Alp Alp Alp Alp Alp升高（26.3）Alt增加了1（14.3）2（28.6）1（8.3）2（16.7）2（16.7）2（10.5）4（21.1）心动过速0 1（14.3）0 3（25.0）0 4（25.0）0 4（21.1）腹痛0 2（28.6）0 1（28.6）0 1（8.3）0 1（8.3）0 3（8.3）0 3（15.8）AST 1（8.3）AST 1（8.3）1（8.3）1（14.3）1（14.3）1（14.3） 2（10.5）3（15.8）缺氧0 1（14.3）1（8.3）2（16.7）1（5.3）1（5.3）3（15.8）脂肪酶增加2（28.6）3（42.9）3（42.9）0 0 2（10.5）3（15.8）3（15.8）
基础编辑的嵌合抗原受体Tcells
引言细胞工程正在彻底改变遗传疾病，自身免疫性疾病和癌症的治疗。早期基因编辑工具的出现，例如转录因子样核酸内切酶（Talens），锌纤维核酸酶和定期散布的短与短壁细胞（CRISPR）连续性重复序列（CRISPR） - 紧缩核酸酶相关的核酸酶9（CAS9），大大扩展了孔子的可能性，并扩大了临床的可能性 - 依次构成了依次的可能性。插入。6 - 11这些措施依赖于DNA双链断裂的形成，这些断裂主要是通过非同源性最终连接来修复的，以引入插入或缺失，这些插入或缺失破坏基因表达，或者通过同源指导的修复来介导基因整合。但是，尤其是当多路复用时，基因编辑可以导致非整倍性，染色体易位和显着的遗传毒性。1，12 - 15
通过 CRISPR 介导的同源性定向修复和双 AAV6 转导系统将嵌合抗原受体靶向递送到 T 细胞中
摘要：CAR-T 细胞疗法涉及通过在 T 细胞表面添加嵌合抗原受体 (CAR) 对 T 细胞进行基因改造，使其识别和攻击肿瘤细胞。在本研究中，我们使用 AAV 血清型 6 (AAV6) 的双重转导将抗 CD19 CAR 整合到人类 T 细胞的已知基因组位置。第一个病毒载体表达 Cas9 内切酶和针对 T 细胞受体 alpha 恒定基因座的向导 RNA (gRNA)，而第二个载体携带用于同源介导的 CAR 插入的 DNA 模板。我们评估了三种 gRNA 候选物并确定了它们在产生插入/缺失方面的效率。AAV6 成功地在体外传递了 CRISPR/Cas9 机制，双重转导的分子分析表明 CAR 转基因整合到了所需位置。与通常用于生成 CAR-T 细胞的随机整合方法相比，靶向整合到已知基因组位点可以降低插入诱变的风险，并提供更稳定的 CAR 表达水平。至关重要的是，这种方法还可以敲除内源性 T 细胞受体，从而允许从同种异体供体中提取靶细胞。这带来了令人兴奋的“现成”通用免疫疗法的可能性，这将大大简化 CAR-T 细胞的生产和给药。
淋巴淋巴虫组织细胞增多症和弥散性血管内凝血被低估了，但嵌合抗原受体中的致命不良事件
造血毒性是嵌合抗原受体T细胞（CAR T）治疗后最常见的长期不良事件（AE）。然而，接受关键临床试验中的汽车治疗的患者受到限制性选择标准，这意味着罕见但致命的毒性被低估了。在这里，我们在2017年1月至2021年12月之间系统地分析了使用美国食品药物管理局不利事件报告系统（FAERS）的CAR T相关AE。不成比例分析； ROR的下限和IC 95％的置信区间（CI）（CI）（ROR 025和IC 025）的下限分别超过一个，零被认为是显着的。在105,087,611个报告中，鉴定了5,112辆与CAR T相关的血毒性报告。We found 23 signi fi cant over-reporting hematologic AE (ROR025 >1) compared to the full database, of which hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH; n=136 [2.7%], ROR 025 = 21.06), coagulopathy (n=128 [2.5%], ROR 025 = 10.43), bone marrow failure （n = 112 [2.2％]，ROR 025 = 4.88），散布血管内凝结（DIC; n = 99 [1.9％]，ROR 025 = 9.64）和B细胞aplasia（n = 98 [1.9％]，ROR 025 = 118.16，所有IC 025> 025> 025> 0）是一定的。重要的是，HLH和DIC的死亡率分别为69.9％和59.6％。最后，使用LASSO回归分析鉴定出造血毒性相关的死亡率为41.43％，而与死亡相关的血液学AE进行了鉴定。这些发现可以帮助临床医生早期发现那些很少报告但致命的血液学AE的发现，从而降低了汽车T受体严重毒性的风险。