摘要:当前的 Covid-19 大流行指出了即使是最先进的社会在对抗病毒 RNA 感染方面也存在一些重大缺陷。再一次,事实表明缺乏有效的药物来控制 RNA 病毒。适体是多种分子(包括蛋白质和核酸)的有效配体。它们的特异性和作用机制使它们成为干扰病毒 RNA 基因组中编码功能的非常有前途的分子。RNA 病毒将基本信息存储在保守的结构基因组 RNA 元素中,这些元素促进了感染周期的重要步骤。这项工作描述了我们实验室进行的两个有据可查的 RNA 适体实例,它们分别对 HIV-1 和 HCV RNA 基因组的高度保守的结构域具有抗病毒活性。这两个很好的例子说明了适体在对抗 RNA 病毒的治疗空白方面的潜力。
SPP 是一种 GXGD 型膜内裂解天冬氨酰蛋白酶,具有 9 个跨膜结构域,可裂解疏水脂质双层中的跨膜蛋白( 1 , 2 )。SPP 在整个进化过程中表现出高度的保守性,广泛存在于各种真核生物中,包括真菌、原生动物、植物和动物( 3 )。它具有广泛的生物学功能:通过消除前体信号肽酶 (SP) 裂解后在内质网 (ER) 中积累的信号肽来调节 ERAD 通路( 4 );与错误折叠的膜蛋白结合并形成参与体内自噬的大型寡聚复合物( 5 );通过水解信号肽来控制正常的免疫监视,促进表位片段的释放,保护细胞免受自然杀伤细胞 (NK) 的攻击 ( 6 );与病毒蛋白相互作用,影响病毒的加工和复制,或作为病毒逃避宿主免疫系统的手段 ( 4 , 7 – 9 )。敲低或抑制 SPP 会极大地影响生物体自身对病毒的抵抗力。SPP 介导的裂解负责将丙型肝炎病毒 (HCV) 核心蛋白引导到脂滴,这是病毒出芽和核衣壳组装的关键步骤。研究表明,使用抑制剂抑制 SPP 可以阻碍 HCV 增殖 ( 7 , 8 , 10 )。在感染过程中,单纯疱疹病毒 (HSV) 利用其糖蛋白 K (gK) 与 SPP 结合,促进 HSV-1 复制。SPP 诱导的敲除小鼠的病毒潜伏期显著缩短,使用 SPP 抑制剂后病毒复制也显著减少 ( 9 , 11 )。SPP 在猪瘟病毒 (CSFV) 核心蛋白的加工和成熟过程中起着重要作用,使用 (Z-LL) 2-酮抑制 SPP 可显著降低 CSFV 的活力 ( 12 )。这些实例凸显了 SPP 在病毒感染中的深远意义,表明针对宿主 SPP 可能是一种非常有效的抗病毒策略。家蚕(Bombyx mori)因其独特的吐丝特性而成为一种经济昆虫。然而,家蚕生产经常受到各种蚕业疾病的困扰。在这些疾病中,BmNPV 是最严重和最昂贵的病毒性疾病,导致严重的蚕业损失。考虑到 SPP 的特性,我们研究了编辑 BmSPP 是否可以提高家蚕对 BmNPV 的抵抗力。我们的预期是编辑 BmSPP 会产生抗性菌株。NPV 是一种存在于多种节肢动物中的杆状病毒,可感染 8 个目 600 多种昆虫,包括鳞翅目、膜翅目、双翅目、鞘翅目等(13)。它是一种具有双链环状 DNA 基因组的 DNA 病毒,因其基因组被包裹在杆状核衣壳中而得名(14)。BmNPV 在感染过程中产生两种类型的病毒颗粒:包涵体衍生病毒 (ODV) 和芽生病毒 (BV)。杆状病毒对宿主幼虫的感染是由 ODV 引起的,随后,BV 导致宿主的全身感染(15)。杆状病毒经口腔进入宿主,经前肠进入中肠,在中肠碱性环境中释放ODV。然后ODV直接与中肠细胞膜融合,释放核衣壳进入细胞质,导致原发性感染(14)。在宿主体内,病毒利用宿主自身的环境在宿主细胞内复制
要点:本赛季可用的季节性流感疫苗抗病毒药物包括三种神经氨酸酶抑制剂(口服oseltamivir,iv peramivir和吸入Zanamamivir)和口服cap依赖cap依赖的核酸内核酸杆菌baloxavir marboxavir Marboxil。他们都对流感和B病毒都活跃。▶抗病毒治疗在疾病发作后48小时内开始时最有效。▶建议患有住院,严重,复杂或进行性疾病的疑似或确认流感的患者,或者发生并发症的风险增加,即使在疾病发作后超过48小时开始。▶可以考虑使用可疑或确认流感的健康症状门诊患者,如果在疾病发作后48小时内开始,他们的流感并发症的风险就不会增加。▶奥塞达米维尔(Oseltamivir)是治疗儿童,孕妇,住院患者以及严重,复杂或进行性疾病的门诊患者的首选。▶在48小时内,应在48小时内以非常高的并发症的风险在48小时内考虑使用oseltamivir,Zanamivir或Baloxavir的暴露后预防,这些并发症的风险尚未收到年度流感疫苗或流感疫苗接种时可能无效;不建议对暴露于流感的健康人员使用。
1 澳大利亚维多利亚州克莱顿,莫纳什大学生物医学发现研究所生物化学与分子生物学系 2 澳大利亚维多利亚州帕克维尔,沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所 3 澳大利亚堪培拉,澳大利亚国立大学约翰科廷医学研究院免疫学与传染病系 4 澳大利亚维多利亚州克莱顿,莫纳什大学生物医学发现研究所微生物学系 5 澳大利亚维多利亚州帕克维尔,墨尔本大学 Bio21 分子科学与生物技术研究所生物化学与药理学系 6 澳大利亚维多利亚州帕克维尔,墨尔本大学医学生物学系 7 澳大利亚维多利亚州普拉兰,莫纳什大学阿尔弗雷德医院与中央临床学院传染病系
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我们的研究计划旨在探索基于分子病毒学和免疫学发展的最新发展的抗病毒化疗和免疫干预的新方法。个别研究项目涉及抗病毒小分子(A区域),免疫细胞介导的抗病毒作用(B区域)和基于抗体的方法(C区)。总的来说,我们设想了将抗病毒化学治疗与免疫干预措施与控制持续病毒控制的最有希望的途径相结合的多模式抗病毒策略。对于优秀的候选人,我们提供了基于研究休假的1年奖学金,嵌入了GRK 2504培训计划中的MD论文项目。
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o 严重免疫功能低下的人(例如,当前 CD4 计数 < 200/mm 3 或病毒载量不受控制的艾滋病毒感染者;接受实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤的积极治疗,如化疗、靶向治疗或免疫治疗;接受实体器官移植并接受免疫抑制治疗的人;接受造血干细胞移植且在移植后 2 年内接受造血干细胞移植或接受免疫抑制治疗的人;以免疫缺陷为临床特征的自身免疫性疾病患者;接受肿瘤坏死因子或高剂量皮质类固醇等药物治疗的人);
图1:不同药物来源的各种化合物的比较对接得分。该图突出了源自传统药用植物和对照的化合物的结合效率(kcal/mol的对接得分),表明它们是抗病毒药的潜力。较低的对接得分代表更强的结合亲和力,具有诸如甘油丁素,amarogentin和withaferin a的化合物表现出了异常相互作用。颜色编码类别有助于源的视觉分化。