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髓样衍生的抑制细胞减弱抗肿瘤...
抽象的雄激素剥夺治疗（ADT）在治疗复发性前列腺癌方面至关重要，并且通常与外部束放射疗法（EBRT）结合使用局部疾病。然而，对于转移性cast割前列腺癌，EBRT通常仅用于姑息性环境，因为无法辐射所有疾病的部位。全身放射治疗优先照射癌细胞（称为放射性药物治疗或靶向放射性核素治疗（TRT））具有可观的好处，可证明可观的益处。在这里，我们探索了新型TRT（90 Y-NM600）的使用，特别是在鼠前列腺肿瘤模型中与ADT结合使用。方法6周大的雄性FVB小鼠与Myc-Cap肿瘤细胞皮下植入，并与ADT（Degarelix）结合使用单次静脉注射90 Y-NM600。通过流式细胞仪分析了给药的组合和施用序列对肿瘤生长的影响和浸润的免疫种群。血清以确定对细胞因子谱的治疗作用。在TRT（ADT→TRT）之前交付的ADT的结果与在TRT之后交付（TRT→ADT）相比，抗肿瘤反应和总生存率明显更大。在免疫缺陷型NRG小鼠中进行的研究未显示治疗序列的差异，表明是一种免疫学机制。髓样衍生的抑制细胞（MDSC）在TRT→ADT处理后显着积累在肿瘤中，并保留了免疫抑制功能。但是，在ADT→TRT组中，具有激活和记忆表型的CD4+和CD8+ T细胞更为普遍。GR1+MDSC的耗竭导致两种治疗序列后的抗肿瘤反应更大。趋化性测定表明，肿瘤细胞分泌的趋化因子募集了MDSC，尤其是CXCL1和CXCL2。使用选择性CXCR2拮抗剂Reparixin，当在用TRT→ADT处理的肿瘤小鼠中使用，进一步改善了抗肿瘤反应和总生存期。
细胞衰老具有免疫原性并促进抗肿瘤免疫
细胞衰老是一种应激反应，旨在消除不需要的、受损的或异常的细胞（1,2）。这种反应包括稳定的增殖停滞和旺盛的促炎分泌蛋白组的产生（称为衰老相关分泌表型，或SASP；参考文献3,4）。通过SASP，衰老细胞募集免疫细胞来促进自身的免疫清除，从而恢复组织稳态（5）。癌细胞通常会暴露于已知会引发衰老的多种应激源，包括致癌信号、复制应激、缺氧、活性氧、营养缺乏以及暴露于肿瘤微环境中的细胞因子，如TGFβ（1,6,7）。此外，免疫细胞产生的细胞因子也会诱导肿瘤内衰老，例如Th1细胞产生的IFNγ（8,9）。 而且，
癌症患者的高血压和抗高血压抗肿瘤治疗
摘要：各种新型抗肿瘤疗法的开发改善了多种恶性肿瘤患者的预后，从而大大增加了癌症幸存者的数量。尽管抗癌疗法具有肿瘤学益处，但癌症幸存者仍面临与抗癌疗法相关的短期和长期不良心血管毒性。系统性高血压是癌症患者中最常见的合并症，是导致这些不良心血管事件发生风险增加的主要原因。癌症和高血压具有共同的风险因素，具有重叠的病理生理机制，高血压也可能是某些肿瘤类型的风险因素。许多癌症疗法具有促高血压作用。尽管这些抗肿瘤药物导致高血压的一些机制已被确定，但仍需要进一步的临床前和临床研究来研究与抗癌疗法相关的高血压的确切病理生理学和最佳管理。通过这种方式，可以改善癌症治疗前、治疗期间和治疗后的高血压监测和管理，以最大限度地降低心血管风险。这对于优化癌症患者和幸存者的心血管健康至关重要，并确保癌症存活率的提高不会以增加心血管毒性为代价。
通过顺序靶向 PI3Kδ 和 LAG3 增强抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管取得了惊人的成功，但旨在提高癌症特异性 T 细胞反应的免疫疗法在大多数癌症患者中并不成功。通过抑制 PI3K δ 信号酶来灭活调节性 T 细胞 (Treg) 在肿瘤免疫的临床前模型中已显示出良好的前景，目前正在实体瘤的早期临床试验中进行测试。方法 每天给患有 4T1 乳腺肿瘤的小鼠口服 PI3K δ 抑制剂 (PI-3065)，并在肿瘤微环境中分析肿瘤的生长、存活率和 T 细胞浸润。第二种治疗方案包括 PI3K δ 抑制剂和抗 LAG3 抗体，10 天后依次给药。结果 与在使用其他药物进行的人体免疫治疗试验中观察到的那样，通过 PI3K δ 阻断进行免疫调节导致 4T1 肿瘤消退和未消退小鼠。退化者的肿瘤浸润 T 细胞比非退化者的代谢更健全，抗原特异性 CD8 + T 细胞、T 细胞因子 1 (TCF1) + T 细胞和 CD69 − T 细胞显著富集，与诱导持续的肿瘤特异性 T 细胞反应相一致。与未治疗的肿瘤相比，退化者和未退化肿瘤中的 Treg 数量均显著减少。然而，与退化和未治疗肿瘤中的 Treg 相比，非退化肿瘤中剩余的 Treg 显著富集了表达共抑制受体 LAG3 的细胞。这种显著的差异促使我们依次阻断 PI3K δ 和 LAG3。这种组合使所有小鼠的治疗都获得成功，证明了 LAG3 在 PI3K δ 抑制疗法下肿瘤不退化中的作用重要性。使用其他癌细胞系（即 MC38 和 CT26）进行的后续研究表明，对 PI3K δ 抑制的部分初始反应是抗 LAG3 抗体获得连续治疗益处的必要先决条件。结论这些数据表明 LAG3 是成功实现 PI3K δ 靶向免疫疗法的关键瓶颈，并为在未来的临床研究中结合使用 PI3K δ /LAG3 阻断提供了理论依据。
提高肝细胞癌免疫治疗抗肿瘤效果的策略
肝细胞癌 (HCC) 是世界上最致命的恶性肿瘤之一，由于症状出现较晚且治疗选择非常有限，通常在晚期才被诊断出来，这导致干预无效且预后不佳。十年来，酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 在晚期 HCC 中作为一线治疗（索拉非尼和仑伐替尼）和二线治疗（瑞戈非尼和卡博替尼）时具有总生存期 (OS) 获益，但由于原发性或获得性耐药的发生，长期反应仍然不令人满意。最近，免疫疗法已成为治疗多种实体肿瘤（如黑色素瘤和非小细胞肺癌）的一种有前途的疗法。此外，由于 HCC 的发生与免疫耐受和免疫监视逃逸有关，因此在 HCC 中采用免疫疗法有很强的理由。然而，免疫治疗单一疗法，主要包括针对程序性死亡受体-1 (PD-1)、程序性死亡配体-1 (PD-L1) 和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4) 的免疫检查点抑制剂 (ICI)，具有相对较低的反应率。因此，多种ICI或免疫治疗与其他疗法（如抗血管生成药物和局部区域治疗）的联合已成为治疗HCC的新策略。组合不同的ICI可能具有协同效应，其归因于两种免疫检查点通路（CTLA- 4和PD-1 / PD-L1通路）的互补作用。抗血管生成药物加入ICI可以通过协同调节肿瘤的血管和免疫微环境来增强抗肿瘤免疫反应。此外，局部区域治疗可以通过从杀死的肿瘤细胞中释放肿瘤抗原来提高抗肿瘤免疫；反过来，这种抗肿瘤免疫反应可以通过免疫治疗得到强化。因此，局部区域治疗和免疫治疗的联合应用可能会通过进一步的协同作用对晚期HCC取得更大的疗效。本文旨在总结目前已报道的基于ICIs的HCC联合治疗的结果和正在进行的试验，以探索合理的联合治疗策略，进一步提高HCC患者的生存率。
鸦胆子素 D 抗肿瘤作用的简要概述
癌症仍然是全球第二大死亡原因。在抗击癌症方面，常规化疗和/或放疗是一线疗法。然而，这些疗法通常伴有不良副作用，会降低患者的生活质量。因此，天然生物活性化合物在科学和医学界引起了关注，因为它们的抗癌特性和副作用减弱的证据越来越多。特别是，人们发现，木素类化合物表现出多种抑制活性，例如对肿瘤发展和转移的抗增殖作用。最近，从灌木 Brucea javanica (L.) Merr. (苦木科) 中分离出来的木素类化合物鸦胆碱 D 因其在各种人类癌症（包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、血癌、骨癌和肝癌）中的抗肿瘤特性而受到广泛研究。在这篇综述中，我们重点介绍了鸦胆碱 D 的抗肿瘤作用及其在不同肿瘤模型中的作用方式。
抗肿瘤激酶抑制剂：一类新型强效抗...
溶组织内阿米巴是一种原生动物寄生虫，全球约有 5000 万人感染该病，每年约有 7 万人死亡。自 20 世纪 60 年代以来，人们已用甲硝唑成功治疗溶组织内阿米巴感染。但甲硝唑疗法也存在缺点，包括副作用、疗程长以及需要其他药物来预防囊肿介导的传播。溶组织内阿米巴拥有一个约 300-400 个成员的激酶组，其中一些成员此前已被研究作为开发杀阿米巴候选药物的潜在靶点。然而，尽管这些努力发现了新型强效的溶组织内阿米巴激酶抑制剂，但没有一种药物获得批准。在本研究中，我们采用了另一种方法，在体外测试了一组 12 种此前已获 FDA 批准的抗肿瘤激酶抑制剂对溶组织内阿米巴滋养体的作用。由此，我们鉴定出达沙替尼、博舒替尼和依鲁替尼在低微摩尔浓度下为杀阿米巴药物。接下来，我们利用最近开发的计算工具鉴定出另外 12 种药物，它们的人体蛋白质靶标特征与最初的三种药物相似。对这另外 12 种药物进行测试后，我们鉴定出普纳替尼、来那替尼和奥莫替尼具有很强的药效，EC 50 值在亚微摩尔范围内。研究发现，这六种药物杀死溶组织阿米巴原虫滋养体的速度与甲硝唑一样快。此外，还发现依鲁替尼可以杀死模型生物侵入阿米巴原虫的传染性囊肿阶段。因此，与目前治疗策略中使用的所有药物相比，依鲁替尼同时具有杀阿米巴和杀囊肿的特性。这些发现共同表明，抗肿瘤激酶抑制剂是一类非常有希望对抗这种广泛传播且破坏性极强的疾病的强效药物。
可以通过调节抗肿瘤免疫来锻炼检查点抑制的功效吗？
摘要：免疫检查点抑制（ICI）已彻底改变了癌症治疗。但是，对ICI的反应通常仅限于选定的患者子集或不耐用的子集。对检查点抑制无反应性的肿瘤的特征是抗肿瘤免疫细胞的效果低和高度免疫抑制性肿瘤微环境。运动可促进免疫细胞循环并改善免疫监视。最近的研究结果表明，体育活动可以诱导免疫细胞对肿瘤微环境（TME）的动员和重新分布，从而增强了抗肿瘤免疫力。这表明锻炼对ICI的效率产生了有利的影响。我们的评论可深入了解肌肉，肿瘤和免疫细胞之间串扰的可能分子机制。它总结了有关运动诱导的对抗肿瘤免疫和ICI的影响的当前数据。我们将临床前和临床研究的设计挑战考虑，并讨论癌症类型，运动频率，强度，时间和类型（FITT）和免疫敏感性的作用，这是对运动引起的对癌症免疫监视的影响的关键因素。
超声联合载药微泡改善肿瘤微环境增强免疫疗效的研究进展*
免疫检查点分子阻断剂 （ immune checkpoint blockade ， ICB ） 是肿瘤免疫治疗的有效策略之一 ， 其中靶向程序 性死亡受体 -1 （ programmed death receptor-1 ， PD-1 ） / 程 序性死亡配体 -1 （ programmed death-ligand 1 ， PD-L1 ） 的单克隆抗体主要在 TME 中发挥调节免疫细胞功能 的作用。 CD8 + T 细胞是抗肿瘤反应中极具破坏性的 免疫效应细胞群 ， 其浸润到 TME 的密度是影响免疫 检查点阻断治疗结果的预测指标 [ 18 ] 。研究表明 ， PD- 1/PD-L1 检查点抑制剂与化疗药物联合使用是治疗晚 期非小细胞肺癌的有效方法 ， 然而其在肝癌 、 前列腺 癌等实体肿瘤中效果并不理想 [ 19 ] 。为了增强 PD-L1 抗体免疫治疗疗效 ， Li 等 [ 20 ] 开发了一种偶联抗 PD- L1 单克隆抗体和负载多西紫杉醇 （ docetaxel ， DTX ） 多 功能微泡系统 ， 联合超声空化效应增加肿瘤细胞的凋 亡率和 G2-M 阻滞率 ， 还可以通过促进 CD8 + T 和 CD4 + T 细胞的增殖 、 降低细胞因子 VEGF 和 TGF-β 的水平来增强抗肿瘤作用。为了提高 PD-L1 抗体在 肝癌中的治疗效果 ， Liu 等 [ 21 ] 设计了一种携带 PD-L1 抗体和二氢卟吩 e6 （ chlorin e6 ， Ce6 ） 的靶向纳米药物 递送系统 ， 该类靶向纳泡可通过 PD-L1 抗体主动靶向 作用 ， 促进 Ce6 在肿瘤部位的聚集与释放 ， 并通过超 声介导 Ce6 声敏效应促进肿瘤细胞凋亡 、 诱导肿瘤细 胞发生免疫原性死亡 ， 同时通过 PD-L1 抗体对 PD- 1/PD-L1 信号通路的阻断促进 CD8 + T 在肿瘤组织中 浸润 ， 两者协同发挥抗肿瘤免疫反应。为了增强肿瘤 内部免疫细胞渗透 ， Wang 等 [ 22 ] 提出一种将 PD-L1 靶 向的 IL-15 mRNA 纳米疗法和 UTMD 结合的治疗策 略 ， 通过声孔效应特异性地将 IL-15mRNA 转染到肿 瘤细胞中 ， 激活 IL-15 相关的免疫效应细胞 ， 同时阻 断 PD-1/PD-L1 通路 、 诱导免疫原性死亡进而启动强 大的全身免疫反应。 3.3 超声联合载药微泡调节 TME 免疫抑制状态
利用针对 p53 突变体的抗体重塑抗肿瘤免疫
这是美国政府作品，在美国不受版权保护；外国版权保护可能适用于 2024 年，更正出版物为 2024 年。Open Access 本文根据知识共享署名 4.0 国际许可进行许可，允许以任何媒体或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您给予原始作者和来源适当的信任，提供知识共享许可的链接，并指明是否做了更改。本文中的图像或其他第三方资料包含在文章的知识共享许可中，除非在资料的信用额度中另有说明。如果资料未包含在文章的知识共享许可中，并且您的预期用途不被法定规定允许或超出了允许的用途，您将需要直接从版权所有者处获得许可。要查看此许可证的副本，请访问 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。知识共享公共领域贡献豁免（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）适用于本文中提供的数据，除非数据来源中另有说明。