急性髓样白血病(AML)是癌症基因组学的原型,因为它是第一个发表的癌症基因组。大规模的下一代/大规模平行的测序工作已经确定了复发的改变,这些变化为预后提供了信息,并指导了靶向疗法的发展。尽管前线发生了变化和复发标准的护理标准,这是由于针对FLT3,IDH1/2和凋亡途径的小分子的成功,同种异体干细胞移植(AllOHSCT)以及由此产生的嫁接 - 与Leukemia(GVL)效应是大多数患者的唯一治愈途径。调节方案,预防疗法,抗感染剂和支持性护理的进展使这种方式可行,即使在患有高龄或医疗合并症的患者中,也可以减少与移植相关的死亡率。因此,复发已经成为移植失败的最常见原因。可能在AllOHSCT之后发生复发,因为残留疾病克隆在移植后持续存在,并从GVL中产生免疫逃脱,或者此类克隆可能会在AllOHSCT后早期迅速迅速增殖,并且超过了供体免疫重建,从而导致复发在任何GVL效应之前。为了解决这个问题,基因组知情的疗法越来越多地纳入移植前的调节中,或者作为移植后维持或预先置换治疗,以设置混合/下降的供体嵌合或可持续的可检测到的可测量可测量的残基疾病(MRD)。There is an urgent need to better understand how these emerging therapies modulate the two sides of the GVHD vs. GVL coin: 1) how molecularly or immunologically targeted therapies affect engraftment, GVHD potential, and function of the donor graft and 2) how these therapies affect the immunogenicity and sensitivity of leukemic clones to the GVL effect.通过最大化分子靶向药物,免疫调节剂,常规化学疗法和GVL效应的协同作用,人们希望改善这种经常蒸发疾病的患者的结局。
图 1 – DCFHP 设计和验证。(A) DCFHP 示意图以红色显示了将 S∆C-Fer 转化为 DCFHP 所做的修改。受体结合域 (RBD)、N 端域 (NTD)、S1/S2 切割位点、S2' 切割位点、融合肽 (FP)、七肽重复 1 (HR1),如注释所示。(B) SDS-PAGE 凝胶显示纯化的 DCFHP 以单体形式运行,分子量达到预期的 kDa(梯形图,左侧显示)。(C) 从 SEC-MALS 确定的 UV(黄色)和光散射(灰色)轨迹显示了均匀的纳米颗粒峰,其近似分子量(虚线)为 3.4MDa。(D) DCFHP 的 3D 重建低温电子显微镜密度图,采用八面体对称性细化。 (E) 用 S∆C-Fer 或 DCHFP(由 500 µg 明矾和 20 µg CpG 1826 配制)免疫小鼠后,第 21 天血清对武汉-1 SARS-CoV-2 假病毒具有类似的强效中和作用,单次免疫后即可达到。在表达 ACE2 和 TMPRSS2 的 HeLa 细胞系中评估中和滴度。10 只小鼠的数据以几何平均滴度和标准差表示。测定定量限 (LOQ) 显示为虚线水平线。
相关性受体酪氨酸激酶,该激酶结合了居住在相邻细胞上的混杂GPI锚定的Ephrin-A家族配体,从而导致接触依赖性双向信号传导进入相邻细胞。受体下游的信号通路称为正向信号传导,而ephrin配体下游的信号通路称为反向信号传导。在GPI锚定的Ephrin-A配体中,EFNA5是EFNA7的同源/功能性配体,它们的相互作用调节脑发育调节细胞细胞粘附和排斥。在轴突上具有驱虫活性,例如参与了皮质丘脑轴突的引导以及视网膜轴突对丘的正确地形图。还可以通过caspase(CASP3)依赖性促凋亡活性来调节脑发育。正向信号传导可能会导致ERK信号通路的组件激活,包括MAP2K1,MAP2K2,MAPK1和MAPK3,它们在激活EPHA7时被磷酸化。
肽聚糖识别蛋白1,也称为肽聚糖识别蛋白短,PGRP-S,PGLYRP1,PGLYRP,PGLYRP,PGRP和TNFSF3L,是一种分泌的蛋白质,是一种属于当时的乙酰乙酰氨基酰酰酰酰酰酰酰酰属丙氨酸氨基胺2家族。pglyrp1 / pglyrp在骨髓中高度表达。它在肾脏,肝脏,小肠,脾脏,胸腺,外周白细胞,肺,胎儿,胎儿脾脏和中性粒细胞中弱表达。pGlyrp1 / pGlyRP是一种与革兰氏阳性细菌的肽肽糖(PGN)结合的模式受体。它具有杀菌活性对革兰氏阳性细菌。pGlyRP1 / pGlyRP可能会干扰肽聚糖的生物合成来杀死革兰氏阳性细菌。它也与革兰氏阴性细菌结合,并具有抑菌活性对革兰氏阴性细菌。肽聚糖识别蛋白(PGRP或PGLYRP)是先天免疫蛋白,从昆虫到哺乳动物保守,识别细菌肽聚糖,并在抗菌免疫和炎症中起作用。哺乳动物具有四个PGRP:PGLYRP1,PGLYRP2,PGLYRP3和PGLYRP4。它们是分泌的蛋白质,在多形核白细胞(PGLYRP1),肝脏(PGLYRP2)或身体表面,粘膜和分泌物(唾液,汗水)中表达(PGLYRP3和PGLYRP4)。所有PGRP都识别细菌肽聚糖。PGRP可能在抗菌防御和几种炎症性疾病中发挥作用。它们调节组织中局部炎症反应(例如关节炎),并且有证据表明PGRP与炎症性疾病(如牛皮癣)相关。