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蛋白质结构的深层生成模型发现了跨连续折叠空间的远距离关系
我们对折叠空间的看法隐含地基于许多影响我们分析，解释和理解生物系统的假设 - 从蛋白质结构比较和分类到功能预测和进化分析。例如，是否有最佳的粒度来查看蛋白质结构相似性（例如建筑，拓扑或其他层面）？如果是这样，它的问题类型有何不同？同样，折叠空间的离散/连续二分法在结构生物信息学中至关重要，但仍未解决。折叠空间bin“类似”折叠的离散视图分为不同的非重叠组；不幸的是，这样的融合本固有地错过了许多遥远的关系。虽然诸如CATH，SCOP和ECOD之类的层次系统代表了蛋白质分类的主要步骤，但在蛋白质分类中，一种可扩展，客观和概念灵活的方法，较少对假设和启发式方法的依赖较少，但可以实现对折叠空间的更加系统和细微的探索，尤其是在进化中涉及进化的关系。以蛋白质结构的最新“乌尔堡”模型为基础，我们开发了一种新的方法来消除蛋白质相互关系。该框架称为“ Deepurfold”，植根于通过变分贝叶斯推断的深层生成建模，我们发现它对于跨蛋白质宇宙的比较分析很有用。批判性的深层利用其深层生成模型的学习嵌入，该模型占据了高维的潜在空间，并且可以根据给定的蛋白质进行蒸馏，以合并的表示，该表示的融合，结合序列，结构，生物物理和系统源。值得注意的是，deepurfold是结构指导的，
通过缩小通道的确定性滚动和折叠膜
平坦的膜无处不在地变成自然界和人造世界中神秘的复杂形状。在复杂性背后，已连续发现清晰的确定性变形模式是基本应用规则，但仍未实现。在这里，我们破译了薄膜的两种元素变形模式，随着通过缩小的通道的流动滚动和折叠。我们验证这两种模式将厚度范围从微米到原子量表的宽度范围的膜变形。它们的出现和确定性折叠数与föppl -vonKármán数量和收缩比定量相关。揭露的确定性变形模式可以指导二维纸的可折叠设计器微型机器人和精致的结构，并提供了生物形态遗传决定论之外的另一种机械原理。
ribodifusion：基于第三结构的RNA逆折叠与生成扩散模型
RNA设计显示了RNA在各种生物过程中的关键作用驱动的合成生物学和治疗剂中越来越多的应用。 一个基本的挑战是找到满足结构约束的功能性RNA序列，称为反折叠问题。 已经出现了基于二级结构的计算方法来解决此问题。 然而，由于数据的稀缺，非唯一的结构序列映射和RNA构象的灵活性，直接从3D结构设计RNA序列仍然具有挑战性。 在这项研究中，我们提出了RECODI↵一种用于RNA逆折叠的生成二次模型，可以学习给定3D主链结构的RNA序列的条件分布。 我们的模型由基于图神经网络的结构模块和基于变压器的序列模块组成，该模块将随机序列转换为所需的序列。 通过调整采样重量，我们的模型允许序列恢复和多样性之间进行交易，以探索更多的候选者。 我们将基于RNA聚类的测试集使用DI↵Cut-O↵S序列或结构相似性。 我们的模型在序列恢复中的表现优于基准，序列相似性分裂的平均相对改善为11％，结构相似性分裂的平均相对提高为16％。 此外，Ribodi↵在各种RNA长度类别和RNA类型中的表现始终如一。 我们还施加了内部折叠，以验证生成的序列是否可以折叠到给定的3D RNA骨架中。RNA设计显示了RNA在各种生物过程中的关键作用驱动的合成生物学和治疗剂中越来越多的应用。一个基本的挑战是找到满足结构约束的功能性RNA序列，称为反折叠问题。已经出现了基于二级结构的计算方法来解决此问题。然而，由于数据的稀缺，非唯一的结构序列映射和RNA构象的灵活性，直接从3D结构设计RNA序列仍然具有挑战性。在这项研究中，我们提出了RECODI↵一种用于RNA逆折叠的生成二次模型，可以学习给定3D主链结构的RNA序列的条件分布。我们的模型由基于图神经网络的结构模块和基于变压器的序列模块组成，该模块将随机序列转换为所需的序列。通过调整采样重量，我们的模型允许序列恢复和多样性之间进行交易，以探索更多的候选者。我们将基于RNA聚类的测试集使用DI↵Cut-O↵S序列或结构相似性。我们的模型在序列恢复中的表现优于基准，序列相似性分裂的平均相对改善为11％，结构相似性分裂的平均相对提高为16％。此外，Ribodi↵在各种RNA长度类别和RNA类型中的表现始终如一。我们还施加了内部折叠，以验证生成的序列是否可以折叠到给定的3D RNA骨架中。我们的方法可能是RNA设计的强大工具，可以探索庞大的序列空间并为3D结构约束发现新颖的解决方案。
高通量DNA熔体测量值可改善DNA折叠热力学模型
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证未通过同行评审获得证明）是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2024年4月20日。; https：//doi.org/10.1101/2024.01.01.08.574731 doi：biorxiv Preprint
通过介观模拟阐明的DNA折纸折叠的机制
许多实验和计算工作试图了解DNA折叠的折叠，但是此过程的时间和长度尺寸构成了显着的挑战。在这里，我们提出了一种使用可切换力场的介观模型来捕获单链和双链DNA基序的行为以及它们之间的过渡，从而使我们能够模拟DNA折纸的折叠，最多可达几个千千目标。对小结构的布朗动力学模拟揭示了一个层次折叠过程，涉及将其拉入的折叠前体，然后结晶成最终结构。我们阐明了各种设计选择对折叠顺序和动力学的影响。较大的结构显示出异质的主食掺入动力学，并且在亚稳态状态中频繁捕获，而不是表现出第一阶动力学和实际上无缺陷的折叠的更容易接近的结构。该模型开辟了一条途径，以更好地理解和设计DNA纳米结构，以提高产量和折叠性能。
CATH 2024：Cath-Alphaflow在CATH中的结构数量增加了一倍，并揭示了近200个新折叠 倒下的Apple检测作为辅助任务-UCL Discovery 使用环状伏安法的壳聚糖/还原石墨烯氧化石墨烯/锰二氧化碳改性电极检测胆固醇 药物交付科学与技术杂志 通过原位转化的脑室区域神经干细胞的原位转化
CATH（https://www.cathdb.info）从PDB中的实验蛋白结构和Alphafold数据库（AFDB）中预测的结构中分类的域结构。为了应对预测数据的规模，已经开发出一种新的NextFlow工作流量（Cath-Alphaflow），以将高质量的域分类为CATA超家族，并识别新颖的折叠组和超家族。Cath-Alphaflow使用一种新型的基于结构的结构域边界预测方法（Chainsaw）来识别多域蛋白质中的域。我们将CATA-AlphaFlow应用于未在21种模型生物体中的CATH和AFDB结构中分类的PDB结构，使CATH扩大了100％以上。域用于播种新颖的折叠，从PDB结构（2023年9月发行）中提供253个新折叠，而来自21个模型器官的蛋白质组织的AFDB结构中有96个。在可能的情况下，使用（i）从AFDB/uniprot50中的结构亲戚的注释中获得（i）预测（i）预测功能注释。我们还预测了功能部位和高度保守的残基。有些折叠与重要功能有关，例如光合作用的适应（感染植物），铁粘酶活性（在真菌中）和产后精子发生（在小鼠中）。Cath-Alphaflow将使我们能够在AFDB中识别更多的天主关系，从而进一步构成蛋白质结构景观。2024作者。由Elsevier Ltd.这是CC下的开放式访问文章（http：//creativecom- mons.org/licenses/4.0/）。
轴突张力有助于一致的折叠放置
尽管存在轴突行为的证据，但实验结果对轴突张力假说的全面接受提出了挑战。例如，在成年小鼠 18 和发育中的雪貂 19 的大脑中进行的残余应力切割实验表明，皮层下存在持续的张力，这可能对折叠过程产生重大影响。然而，三个主要结论挑战了基于张力的折叠假说：（1）皮层下轴突张力远离折叠区域，（2）脑回周围的周向轴突张力太弱，无法直接拉动组织，（3）观察到的脑回中残余应力的方向与模型的预测不符。19 他们的实验和模拟表明差异生长主要驱动折叠，同时允许轴突张力仍然是影响皮质折叠的制约因素。在其他研究中，轴突连接被发现与跨物种的皮质折叠成比例，20,21 导致研究人员扩展原始的轴突张力理论，提出轴突张力导致白质折叠，进而影响灰质折叠。最近，Van Essen 重新表述了原始的基于张力的形态发生理论，在细胞和组织尺度上纳入了更多促进折叠的力量。22 反驳对其理论的批评，19 他指出，体外实验可能无法捕捉体内张力，这可能会受到切片或组织水肿的影响。他还呼吁建立一个模拟框架，能够模拟皮质组织中的关键神经生物学特征，例如以不同角度甚至交叉取向的轴突。23 目前，在理解轴突张力在脑回形成过程中如何发挥作用方面仍然存在差距。例如，体内存在什么程度的轴突张力？这种张力水平是否能够触发皮质折叠？轴突网络在折叠过程中如何连接？鉴于有关大脑结构和功能之间关系的悬而未决的问题，白质尤其令人感兴趣。24 据观察，各种神经系统疾病中都存在异常的白质连接，这通常与大脑内的非典型折叠模式相吻合。当然，这些关系可能是因果关系，也可能仅仅是相关的。无论如何，更深入地了解白质连接在皮质折叠中的作用，对我们理解大脑的结构和功能具有深远的影响。
增强用于结构研究的DNA模拟折叠剂的特征
DNA模拟折叠剂是带有阴离子侧链的芳族寡酰胺，在水中采用螺旋折叠构象，再现B- DNA双螺旋的形状和电荷表面分布。[1]它们已被证明比DNA本身更好地与某些DNA结合蛋白结合，因此是竞争性抑制蛋白-DNA相互作用的候选者。从概念上讲，DNA模拟折叠剂与天然发生的DNA模拟蛋白有关，[2]即，模仿DNA的形状和表面特征的蛋白质，并激发了非天然蛋白的设计，以干扰DNA-蛋白相互作用。[3]也可以将DNA模拟折叠剂与已提出靶向DNA结合蛋白（如转录因子）的所谓诱饵寡核苷酸进行比较。[4]
使用生成模型预测绝对蛋白质折叠稳定性
摘要8尽管我们预测由于氨基酸取代为9的蛋白质稳定性变化的能力取得了很大的进步，但方法的进展速度很慢，可以预测蛋白质的绝对稳定性10。在这里，我们展示了如何利用蛋白质序列的生成模型来预测绝对蛋白质的稳定性。我们基准在一系列蛋白12的蛋白质中进行基准测试，并发现对绝对稳定性13的平均误差为1.5 kcal/mol，相关系数为0.7，跨一系列小型中间大小的蛋白质的预测为0.7。150个氨基酸残基。 我们分析了14个当前局限性和未来方向，包括该模型如何可用于预测15个构象自由能。 我们的方法易于使用，并且可以通过在线16实施中自由使用。 17150个氨基酸残基。我们分析了14个当前局限性和未来方向，包括该模型如何可用于预测15个构象自由能。我们的方法易于使用，并且可以通过在线16实施中自由使用。17