摘要 在哺乳动物进化的过程中,大脑尺寸和皮质折叠反复增加和减少。识别与这些性状共同进化的遗传元素,其序列或功能特性可为进化和发育机制提供独特信息。TRNP1 是这种比较方法的一个很好的候选者,因为它控制着小鼠和雪貂神经祖细胞的增殖。在这里,我们研究了 TRNP1 的调控序列和编码序列对 30 多种哺乳动物大脑尺寸和皮质折叠的贡献。我们发现 TRNP1 蛋白质进化的速度 ( ω ) 与大脑尺寸显著相关,与皮质折叠的相关性略低,与身体尺寸的相关性小得多。这种大脑相关性比 95% 以上的随机对照蛋白更强。这种共同进化可能影响 TRNP1 活性,因为我们发现来自大脑较大和皮质折叠较多物种的 TRNP1 会诱导神经干细胞的更高增殖率。此外,我们在大规模并行报告基因测定中比较了 TRNP1 的假定顺式调控元件 (CRE) 的活性,并确定了一种可能与旧世界猴和猿类的皮质折叠共同进化的 CRE。我们的分析表明,增加 TRNP1 活性的编码和调控变化被积极地选择为脑容量和皮质折叠增加的原因或结果。它们还提供了一个示例,说明系统发育方法如何为生物机制提供信息,尤其是当与多个物种的分子表型相结合时。
折叠式和展开的分子选择用于热力学稳定性的选择是最新的发展是使用噬菌体显示器来选择具有改善热力学性能的蛋白质。通常,蛋白质稳定性是生物技术应用中的关键因素,无论是在升高温度还是在37°C下在生物医学应用中延长持续时间,并且通常与蛋白质搁板寿命相关。只有只有正确折叠的完整分子,因此功能结合位点才能与固定的配体相互作用,只要非本性蛋白质典型的非特异性相互作用可以有效地选择,则该形式可以通过噬菌体显示。在这些条件下,只要没有其他突变改变结合位点,功能性配体结合的选择有利于在噬菌体上更高的多肽突变体,即噬菌体,即较高百分比的分子位于本地状态的多肽突变体。作为一个序列,使用噬菌体显示的“正常”选择始终包括正确折叠的库成员的固有选择,因此在可接受的总体属性中选择了“复合”选择。有几位研究者[16-18]指出了这种观察结果,并在一项研究[19]中进行了系统的测试并证明,其中最佳折叠和最稳定的SCFV(单链抗体片段)可以从具有识别结合常数的一组SCFV中选择,但具有不同的热力学和折叠性和折叠性质。
大脑皮层的旋转似乎是折叠的结合 - 通过折叠 - 将皮质片板进入紧密的颅内空间(Hofman,1989; Zilles et al。,2013)。鉴于女性的颅内空腔比男性小,因此在女性大脑中,折叠程度可能更高。然而,皮质折叠的潜在机制很复杂(Caviness,1975; Llinares-Benadero&Borrell,2019; Rademacher等,1993; Rakic,1988,1988,1998; Rash et al。,2023; 2023; Richman et al。 Burnod,2005年; 1997年),就性别差异而言,验尸和体内研究的结果都相当不一致。更具体地说,一些研究报告了较大程度的皮质折叠,通常称为皮质复杂性,皮质卷积或皮质旋转(Luders&Kurth,2020)与雄性大脑相比,与雌性大脑相比,与雄性大脑相比(Cui等人,2023年,2023年; Gautam等人,2015年的相比,2006年的效果; 2006年,2006年,2004年,luders等。 (Cui等,2023; Fish等,2017; Gautam等,2015; Li等,2014; Mavridis等,2011; Raznahan等,2011; Wang等,2016)或根本没有性别差异) Zilles等,1988)。这些发现的一些发现可能是通过以下事实来解释的:七个研究没有说明脑大小的性别差异,而那些确实使用了不同校正方法的研究(例如,缩放和剩余方法)。另一个未解决的问题是指皮质旋转的确定。鉴于大多数皮质折叠,至少是主要回旋和硫磺的,在子宫内定义(Armstrong等,1995; Chi等,1977;
腺嘌呤碱基编辑提供了一种基于镰状细胞疾病(SCD)的可行基因疗法,将镰状血红蛋白(HBS,βε6V)转化为G-Makassar血红蛋白(HBG,βE6A),一种天然发生的,非致病变体。但是,单独使用HB的HBG功能在很大程度上没有表征。我们提出了一种用于表征纯化的HBG-MAKASSAR以及HBGG和HBGS红细胞功能的小鼠模型。纯化的HBG-makassar表现为功能性血红蛋白,包括在缺氧下无聚合。HBG-MAKASSAR的氧和脱氧状态的结构表征显示出血红蛋白折叠的拓扑结构与βε6α突变没有变化。 红细胞功能分析,缺氧下的疾病倾向,血液计数和线粒体保留措施将HBGS RBC作为HBAS和HBSS之间的严重程度中间,器官功能与HBA相当。 HBGG类似于大多数指标的HBAA。 总结我们的结果表明,直接校正HBS对HBG-Makassar可以为SCD提供变革性疗法。HBG-MAKASSAR的氧和脱氧状态的结构表征显示出血红蛋白折叠的拓扑结构与βε6α突变没有变化。红细胞功能分析,缺氧下的疾病倾向,血液计数和线粒体保留措施将HBGS RBC作为HBAS和HBSS之间的严重程度中间,器官功能与HBA相当。HBGG类似于大多数指标的HBAA。总结我们的结果表明,直接校正HBS对HBG-Makassar可以为SCD提供变革性疗法。
根据在拉斯维加斯展出的成果,艺术家们似乎乐于想出各种方法来愚弄人工智能,让复制他们的图案变得尽可能困难。芝加哥艺术学院的艺术家兼教授 Christine Tarkowski 通过将浸水的牛皮纸反复折叠成正方形,然后将 2000 华氏度的熔融玻璃滴在折叠的纸上,从而生成了她的图案“大正方形”。玻璃烧穿了几层,熄灭并展开后便显示出图案。虽然 Tarkowski 将几何与熵作用并置(这是她作品中一个持续的主题)对于人工智能来说不可能通过几个不同的口头提示完全匹配,但人工智能版本中燃烧的折纸图像是可以理解的。
对局部皮质折叠模式的研究表明,其与精神疾病以及认知功能存在关联。尽管目前已有可视化 3D 皮质折叠的工具,但手动分类局部脑沟模式仍然是一项耗时且繁琐的任务。事实上,折叠的 3D 可视化有助于专家识别不同的脑沟模式,但折叠变异性非常高,以至于区分这些模式有时需要定义复杂的标准,这使得手动分类变得困难且不可靠。但是,评估这些模式对皮质功能组织的影响可能会受益于对大型数据库的研究,尤其是在研究罕见模式时。本文提出了几种自动分类折叠模式的算法,以便扩展和确认此类大型数据库上的形态学研究。提出了三种方法,第一种方法基于支持向量机 (SVM) 分类器,第二种方法基于非局部图像块估计器评分 (SNIPE) 方法,第三种方法基于 3D 卷积神经网络 (CNN)。这些方法足够通用,适用于各种折叠模式。它们在两种目前没有自动识别方法的模式上进行了测试:前扣带皮层 (ACC) 模式和电源按钮标志 (PBS)。这两种 ACC 模式几乎同样存在,而 PBS 在一般人群中是一种特别罕见的模式。提出的三种模型在 ACC 模式分类中实现了大约 80% 的平衡准确率,在 PBS 分类中实现了大约 60% 的平衡准确率。基于 CNN 的模型由于其执行速度快,更适合 ACC 模式分类。然而,基于 SVM 和 SNIPE 的模型在管理 PBS 识别等不平衡问题方面更有效。
描述伽马 - 正交匹配追踪(伽马型)是最近建议对OMP特征选择算法的修改,用于广泛的响应变量。包装提供了许多替代回归模型,例如线性,健壮,生存,多元等,包括K折叠的交叉验证。参考文献:Tsagris M.,Papadovasilakis Z.,Lakio-taki K.和Tsamardinos I.(2018)。``````''sub-sion数据的有效特征选择:要使用哪种算法?''Biorxiv。。Tsagris M.,Papadovasi Lakis Z.,Lakiotaki K.和Tsamardinos I.(2022)。``用于针对基因表达数据的功能分配的伽马型算法''。IEEE/ACM关于计算双学和生物信息学的交易19(2):1214---1224。。
图3。(a)3D采集的来源和接收器位置,分别用黄色和白色圈子注释。2D采集的源和接收器位置用蓝色圆圈注释。红色矩形概述了3D区域。红色星星标志着Nore-1和Nore-2钻孔。(b)3D区域的细节,带有嵌入式和横线以及折叠的CDP箱尺寸为5 m,在线方向为5 m,在跨线方向上有15 m。蓝色和红色圆圈分别显示接收器和源点的位置。(a)中的航拍照片来自瑞典土地调查(Lantmateriet.se)。坐标在Sweref99 TM系统中。
NMS-812通过在综合应力反应(ISR)途径中通过PERK调节未折叠的蛋白质反应(ISR)途径具有非常强大的科学合理性,因为这是高蛋白质的产生环境。此外,NMS-812抑制了另一种ISR成分GCN2,主要影响氨基酸剥夺应激,以增强细胞死亡。双重抑制可能会克服阻力。人类(FIH)的第一项研究表现出了极好的药代动力学特征,可以每天口服剂量,并可能具有允许性的安全性,以进一步发展。多发性骨髓瘤指示被剥夺了,因为由于多个治疗线,它需要大量资源,但是NMS完全致力于与对多发性骨髓瘤空间感兴趣的其他公司进行合作。