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泛加拿大肿瘤药物审查初步经济指导报告 Darolutamide (Nubeqa) 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌
免责声明 不能替代专业建议 本报告主要旨在帮助加拿大卫生系统领导者和政策制定者做出明智的决定，从而提高医疗服务的质量。虽然患者和其他人可以使用本报告，但本报告仅供参考和教育之用。本报告不应被用作对特定患者护理的临床判断或任何决策过程中的其他专业判断的替代，也不应被用作专业医疗建议的替代。 责任 pCODR 对所披露的任何信息、药物、疗法、治疗、产品、流程或服务的准确性、完整性或实用性不承担任何法律责任。信息按“原样”提供，建议您在依赖之前自行验证并咨询医学专家。您不应要求 pCODR 对您如何使用本报告中提供的任何信息负责。pCODR 生成的报告由基于制药商、肿瘤组织和其他来源提供的信息的解释、分析和意见组成。pCODR 对此类解释、分析和意见的使用不承担任何责任。根据 pCODR 的基础文件，pCODR 提供的任何调查结果对任何组织（包括资助机构）均不具有约束力。pCODR 特此声明，对于使用 pCODR 生成的任何报告，不承担任何责任（为进一步明确，“使用”包括但不限于资助机构或其他组织决定遵循或忽略 pCODR 报告中提供的任何解释、分析或意见）。资金 加拿大肿瘤药物审查由各省和地区共同资助，魁北克省除外，目前魁北克省不参与 pCODR。
去势抵抗性前列腺癌：从未发现的抵抗机制到当前的治疗方法
1 马赛癌症研究中心 —CRCM、Inserm UMR1068、CNRS UMR7258、艾克斯-马赛大学 U105、13009 马赛，法国； khanh.le-thi@inserm.fr (TKL)； quang-hieu.duong@inserm.fr（QHD）； virginie.baylot@inserm.fr (VB); michael.baboudjian@outlook.fr (MB)； david.taieb@ap-hm.fr (DT) 2 欧洲医学影像研究中心 (CERIMED)，艾克斯-马赛大学，13005 马赛，法国； christelle.fargette@gmail.com 3 越南科学技术学院 (VAST)、河内科技大学 (USTH)，河内 10000，越南 4 艾克斯 - 马赛大学拉蒂莫内大学医院核医学系，13005 马赛，法国 5 艾克斯 - 马赛大学泌尿外科 AP-HM 系，13005 马赛，法国 6 艾克斯 - 马赛大学 INSERM、MMG、U1251 蒂莫内医学学院，13385 马赛，法国；laurence.colleaux@inserm.fr * 通信地址：palma.rocchi@inserm.fr † 上述作者对本文的贡献相同。
靶向 PHB1 抑制体内和体外去势抵抗性前列腺癌进展
© 作者 2023。开放存取 本文根据知识共享署名 4.0 国际许可进行授权，允许以任何媒体或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您给予原作者和来源适当的信任，提供知识共享许可的链接，并指明是否做了更改。 本文中的图片或其他第三方资料包含在文章的知识共享许可中，除非资料的致谢中另有说明。 如果资料未包含在文章的知识共享许可中，且您的预期用途不被法定规定允许或超出允许用途，则需要直接从版权所有者处获得许可。 要查看此许可证的副本，请访问 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ 。知识共享公共领域贡献豁免（http://creativeco mmons.org/publicdomain/zero/1.0/）适用于本文中提供的数据，除非数据来源中另有说明。
ARX517 的临床前表征，这是一种用于治疗转移性去势抵抗性癌症的位点特异性稳定 PSMA 靶向抗体-药物偶联物
转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 是一种晚期疾病，患者最终无法接受标准雄激素剥夺疗法，并且存活率较低。前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 已被证实为 mCRPC 肿瘤抗原，在肿瘤中过表达，在健康组织中表达较低。利用我们在选定位点将合成氨基酸掺入蛋白质的专有技术，我们开发了 ARX517，这是一种抗体-药物偶联物，由人源化抗 PSMA 抗体位点特异性地与微管蛋白抑制剂偶联，药物与抗体的比例为 2。结合 PSMA 后，ARX517 被内化和分解代谢，导致细胞毒性有效载荷传递和细胞凋亡。为了最大限度地减少过早的有效载荷释放并最大限度地向肿瘤细胞传递，ARX517 采用不可裂解的聚乙二醇接头和稳定的肟偶联，通过合成氨基酸蛋白质掺入实现，以确保
Lantheus 将在 2024 年 ESMO 大会期间展示 PSMA 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 3 期关键性 SPLASH 试验的更多临床数据
前瞻性和警示性声明的安全港 本新闻稿包含受风险和不确定性影响的“前瞻性声明”。前瞻性声明包括但不限于与 PNT2002 潜力有关的声明以及有关 Lantheus 对未来的期望、希望、信念、意图或战略的声明。此外，任何涉及未来事件或情况的预测、预报或其他特征的声明（包括任何基本假设）均为前瞻性声明。前瞻性陈述可通过使用诸如“开发”、“加快”、“将”和其他类似术语来识别。此类前瞻性陈述基于当前计划、估计和预期，这些计划、估计和预期受风险和不确定性的影响，可能导致实际结果与前瞻性陈述中描述的结果大不相同。可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中描述的结果大不相同的风险和不确定性包括 (i) 完整数据可用后 SPLASH 试验的结果； (ii) 延迟获得或未能获得 FDA 和监管机构对 PNT2002 的积极监管结果； (iii) 与 Lantheus 成功推出 PNT2002 作为商业产品的能力相关的额外成本和风险； (iv) 市场和患者对 PNT2002 作为放射性药物治疗的接受度； (v) 竞争产品和疗法的存在、可用性和概况； (vi) Lantheus 获得并维持 PNT2002 的充分编码、覆盖范围和付款的能力；(vii) PNT2002 的知识产权保护；(viii) POINT 成功开发和扩展制造能力以支持 PNT2002 的推出的能力；以及 (ix) Lantheus 向美国证券交易委员会提交的文件中讨论的风险和不确定性（包括其 10-K 表年度报告和 10-Q 表季度报告中“风险因素”部分中所述的风险和不确定性）。包含前瞻性陈述不应被视为表示此类计划、估计和预期将实现。敬请读者不要过分依赖本文中包含的前瞻性陈述，这些陈述仅代表截至本文日期的观点。Lantheus 不承担公开更新任何前瞻性声明的义务，无论是由于新信息、未来发展还是其他原因，除非法律另有要求。
计算模型用于识别针对以糖酵解增强为特征的转移性去势抵抗性前列腺癌的药物
摘要：由于缺乏有效的治疗方法，转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 仍然是一种致命疾病。癌症代谢向糖酵解升高方向重编程是 mCRPC 的标志。我们的目标是确定与高糖酵解特别相关的治疗方法。在这里，我们建立了一个计算框架，以在肿瘤微环境下识别具有增强糖酵解活性的 mCRPC 的新药物，然后进行体外验证。首先，使用我们已建立的计算工具 OncoPredict，我们估算了来自两个大型临床患者队列的每个 mCRPC 肿瘤中大约 1900 种药物对药物反应的可能性。我们选择了预测敏感性与糖酵解评分高度相关的药物。总共确定了 77 种预测在高糖酵解 mCRPC 肿瘤中更敏感的药物。这些药物代表了不同的作用机制。基于在泛癌细胞系中与糖酵解/OXPHOS 相关的最高测量药物反应，我们选择了三种候选药物伊维菌素、CNF2024 和 P276-00 进行后续体外验证。通过降低培养基中的输入葡萄糖水平以模拟 mCRPC 肿瘤微环境，我们在 PC3 细胞中诱导了高糖酵解条件，并验证了在此条件下这三种药物预计的更高敏感性（所有药物的 p < 0.0001）。对于生物标志物的发现，预测伊维菌素和 P276-00 对具有低雄激素受体活性和高糖酵解活性（AR（低）Gly（高））的 mCRPC 肿瘤更敏感。此外，我们整合了蛋白质-蛋白质相互作用网络和拓扑方法来识别这些候选药物的生物标志物。通过多个独立的生物标志物提名管道，EEF1B2 和 CCNA2 分别被确定为伊维菌素和 CNF2024 的关键生物标志物。总之，这项研究通过精准靶向高糖酵解的 mCRPC，提供了超越传统雄激素剥夺疗法的新型有效治疗方法。
曲马多和/或氯胺酮在转移性去势抵抗性前列腺癌细胞系中重新用作潜在的抗癌药物
前列腺癌 (PCa) 进展为雄激素不依赖是死亡的主要原因。尽管所有转移性患者最初都对抗雄激素疗法有反应，但大多数患者在不到 2 年的时间内激素治疗失败。曲马多是一种阿片类激动剂，主要作用是治疗疼痛。氯胺酮是一种灵活的药物，具有广泛的临床用途。这项体外研究评估了曲马多和/或氯胺酮作为潜在抗癌药物的再利用。此外，还评估了这些药物对细胞死亡途径的影响。用曲马多和/或氯胺酮处理 PC-3 和 DU145 细胞系。通过实时 PCR 确定细胞凋亡、自噬、坏死性凋亡、部分死亡、内质网应激、Raf/MEK/ERK 通路和上皮-间质转化相关基因。目前的数据显示，与未经处理的癌细胞相比，经 TRA 和/或 KET 处理的 PC-3 细胞中大多数基因表达均上调，但 N-cadherin 除外，KET 对其下调幅度不大。另一方面，与未经处理的细胞相比，DU145 中所有处理过的细胞或未处理的癌细胞之间的基因表达差异不大，但 KET 显著上调了 ATG3、Beclin1 和 ATF6（分别为 P = 0.047、0.035 和 0.042），TRA 显著上调了 IRE1（P = 0.023），联合药物显著上调了 N-cadherin（P = 0.014）。与 DU145 细胞相比，PC-3 细胞对曲马多和/或氯胺酮的敏感性明显更高。ROS 诱导的细胞死亡途径可能是曲马多和氯胺酮对转移性 PCa 发挥抗癌作用的机制。针对细胞死亡途径是开发新型抗癌疗法的理想策略。
2024 年 2 月 5 日｜中外制药 FoundationOne CDx 癌症基因组图谱获批用于 PARP 抑制剂 Talazoparib 的伴随诊断，而 Talazoparib 获批用于治疗 BRCA 基因突变阳性且伴有远处转移的去势抵抗性前列腺癌 | 新闻 | 中外制药株式会社
中外制药获批 FoundationOne CDx 癌症基因组图谱可用作 PARP 抑制剂 Talazoparib 的伴随诊断，而 Talazoparib 已获批用于治疗 BRCA 基因突变阳性且伴有远处转移的去势抵抗性前列腺癌
他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺治疗一线转移性去势抵抗性前列腺癌 (TALAPRO-2)：一项随机、安慰剂对照的 3 期试验
临床前研究表明 AR 信号通路与同源修复之间存在密切的联系。因此，AR 的抑制（例如 NHA 抑制）似乎会导致 DNA 双链修复中断，就像受影响的修复基因本身的致病性变化一样。基于这一假设，设计了三项 3 期研究：奥拉帕尼和醋酸阿比特龙/泼尼松 (AAP) 的 PROPEL 研究、他拉佐帕尼和恩杂鲁胺的 TALAPRO-2 研究以及尼拉帕尼和 AAP 的 MAGNITUDE 研究。与 PARP 抑制剂单一疗法的研究不同，无论是否存在 HRR 缺陷，都可以纳入上述研究。然而，在 MAGNITUDE 研究中，测试和分配研究队列是在随机分组之前进行的。然后，中期分析因联合治疗活性不足而导致单独考虑的 HRR 阴性患者的募集过早停止。