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使去势抵抗性前列腺癌重新对抗雄激素疗法敏感的策略
摘要：自从前列腺癌 (PCa) 被描述为雄激素依赖性癌症以来，雄激素受体 (AR) 就成为其全身治疗的主要手段：雄激素剥夺疗法 (ADT)。尽管近年来，已经引入了更有效的药物，但这种慢性 AR 信号抑制不可避免地导致肿瘤进入无法治愈的去势抵抗阶段。然而，在去势抵抗状态下，PCa 细胞仍然高度依赖于 AR 信号轴，证据是许多患有去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的男性仍然对新一代 AR 信号抑制剂 (ARSis) 有反应。然而，这种反应在时间上是有限的，很快，肿瘤就会发展出适应性机制，使其再次对这些治疗没有反应。因此，研究人员专注于寻找控制这些无反应肿瘤的新替代方案，例如：(1) 具有不同作用机制的药物，(2) 增强协同作用的联合疗法，以及 (3) 使肿瘤对先前针对的靶点重新敏感的药物或策略。许多药物利用促进 CRPC 中 AR 信号持续或重新激活的各种机制，探索了最后一种有趣的行为。在本文中，我们将回顾那些能够通过使用“铰链”治疗使癌细胞对先前使用的治疗重新敏感的策略和药物，目的是获得肿瘤学益处。一些例子是：双极雄激素疗法 (BAT) 和药物，例如吲哚美辛、氯硝柳胺、拉帕替尼、帕比司他、氯米帕明、二甲双胍和反义寡核苷酸。除了对 PCa 的抑制作用外，所有这些药物都显示出克服 CRPC 中对抗雄激素药物的获得性耐药性的有益能力，使肿瘤细胞对先前使用的 ARSis 重新敏感。
针对转移性去势抵抗性前列腺癌 DNA 修复基因缺陷的治疗综述
前列腺癌是男性最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因（1-3）。雄激素受体信号转导驱动前列腺癌生长，前列腺癌的主要治疗方法是雄激素剥夺疗法 (ADT)，它可以中断雄激素受体信号级联 (4)。然而，由于雄激素非依赖性信号转导，一些前列腺癌即使适当抑制睾酮仍会进展 (4)。尽管 ADT 具有早期临床效果，但 10-20% 的患者会在 5 年内对 ADT 产生耐药性并发展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) (5)。目前，转移性 CRPC 有多种治疗选择。这些治疗包括第二代雄激素受体阻滞剂、使用阿比特龙等药物抑制雄激素生物合成 (6) 以及使用多西他赛或卡巴他赛进行紫杉烷化疗 (7)。曾有研究使用米托蒽醌，但多项研究表明毒性增加，反应率在 9-20% 之间（7-10）。镭 223 也被批准用于治疗骨转移性去势抵抗性前列腺癌（11）。这是一种放射性同位素，可被骨骼吸收，并集中在成骨细胞活性较高的区域（11、12）。
转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 177Lu-PSMA 放射性配体治疗
2022年3月23日，诺华旗下Endocyte公司生产的177Lu-PSMA-617（Pluvicto®）获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市许可，用于既往接受过至少一种雄激素受体通路抑制剂和一或两种紫杉烷类化疗方案治疗的PSMA阳性mCRPC患者。2022年12月9日，欧洲药品管理局（EMA）批准177Lu-PSMA-617（Pluvicto®）联合雄激素剥夺疗法（ADT）（联合或不联合雄激素受体通路抑制）用于治疗既往接受过雄激素受体通路抑制和紫杉烷类化疗治疗的成年PSMA阳性mCRPC患者。 177Lu-PSMA-放射性配体疗法 (RLT) 所声称的益处包括无进展生存期和总体生存期方面的潜在生存益处、降低前列腺特异性抗原 (PSA) 和更少的≥ 3 级不良事件。
转移性去势抵抗性前列腺癌的靶向治疗：哪些数据？
摘要：前列腺癌是全球第二大最常见的癌症，也是男性癌症相关死亡的第五大原因。尽管在治疗去势敏感性前列腺癌方面取得了重大进展，但大多数患者在接受中位治疗时间 18-48 个月后会发展为去势抵抗性疾病。向去势抵抗状态的转变可能依赖于替代的生存途径，其中一些与雄激素非依赖性机制有关。尽管已有几种药物获批用于治疗这种疾病，但转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 仍然是一种致命疾病。最近的研究揭示了一些复杂的途径，这些途径是现有治疗的遗传和获得性耐药机制的基础。更好地了解这些途径可能会通过提供创新的治疗靶点来显著提高生存率。本综合综述试图概述新型靶向疗法的最新进展和近期的发展方向。
Trpm8 在人类和小鼠去势抵抗性前列腺腺癌中的表达为基于 TRPM8 的靶向疗法的临床前开发铺平了道路
摘要：转移性前列腺癌 (mPCa) 是美国和欧洲癌症相关死亡的主要原因之一。雄激素剥夺是 mPCa 的一线疗法；然而，不可避免地会出现对治疗的抵抗，并且疾病会发展到无法治愈的去势抵抗阶段。定义新的靶向疗法对于建立创新且更有效的个性化肿瘤治疗方案是必不可少的。我们使用了 PCa 的基因工程小鼠模型和人类样本来表征 TRPM8 阳离子通道在激素幼稚和去势抵抗性肿瘤中的表达。我们发现 Trpm8 表达标记了惰性 (Pten 缺失) 和侵袭性 (Pten/Trp53 双缺失和 TRAMP) 小鼠前列腺腺癌。重要的是，小鼠和人类去势抵抗性 PCa 都保留了 TRPM8 蛋白表达。最后，我们测试了 TRPM8 激动剂 D-3263 与恩杂鲁胺或多西他赛联合使用对侵袭性小鼠 PCa 细胞系活力的影响。我们的数据表明，D-3263 显著增强了恩杂鲁胺和多西他赛在 TRAMP-C1 和 TRAMP-C2 PCa 细胞系中的促凋亡活性。总之，本研究为临床前体内测试 TRPM8 靶向性提供了基础，这是一种实施晚期 PCa 标准治疗疗效的新策略。
组蛋白赖氨酸去甲基化酶 KDM4B 的治疗靶向阻断去势抵抗性前列腺癌的生长
对照载体转染的 LNCaP-ctl 细胞（图 1C）。为了测试 KDM4B 在 PCa 进展中的临床相关性，我们对接受雄激素剥夺疗法的局部或转移性激素敏感性 PCa（AJCC III 期和 IV 期）患者的前列腺活检组织样本进行了 KDM4B 表达染色。在肿瘤样本中观察到显著的 KDM4B 染色，而在正常组织中发现的染色很少（图 1D）。KDM4B 表达较高的患者的存活率明显较短（图 1E）。我们在体内测试了 KDM4B 过表达的影响。在注射 LNCaP-4B 细胞的小鼠中观察到 30% 的肿瘤形成率，而注射对照 LNCaP-ctl 细胞的小鼠没有肿瘤（图 1F）。LNCaP-4B 细胞未能在阉割动物中形成肿瘤（未显示数据）。
非转移性去势抵抗性前列腺癌
I. 引言 本指南向申办方提供了关于在 FDA 监管的药物或生物制品 2 的非转移性去势抵抗性前列腺癌 (nmCRPC) 开发项目的临床试验中使用无转移生存期 (MFS) 作为终点的建议。本文件的内容不具有法律效力，也不以任何方式约束公众，除非明确纳入合同。本文件仅旨在向公众澄清法律规定的现有要求。除非引用特定的监管或法定要求，否则 FDA 指南文件（包括本指南）应仅被视为建议。机构指南中的“应该”一词的使用意味着建议或推荐某事，但不是要求。 II. 背景 非转移性去势抵抗性前列腺癌的定义是，尽管睾酮水平已达到去势水平，并且没有转移性疾病的放射学证据，但前列腺特异性抗原 (PSA) 仍升高。尽管早期发现局部前列腺癌，且手术和放疗技术不断进步，但许多患者在接受局部治疗（如手术、放疗）、后续挽救性治疗（如果接受局部复发性疾病治疗）和后续雄激素剥夺治疗后，PSA 仍会持续升高。nmCRPC 患者在检测到 PSA 升高后，病程可能会延长，直到记录到远处转移或死亡。如此长的评估期（患者可能接受多种治疗）
一项基于人群的研究，比较由泌尿科医生或肿瘤内科医生使用醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺一线治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的治疗结果
目的 比较接受肿瘤科医生和泌尿科医生开具的一线口服全身治疗的 mCRPC 患者的毒性和全因死亡率。方法 基于行政健康数据 (加拿大安大略省，2012-2017 年)，对接受一线阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的 mCRPC 的 ≥ 66 岁未接受化疗的男性进行人群回顾性队列研究。主要结果是一线 mCRPC 治疗期间因任何原因或治疗相关毒性住院/急诊就诊。次要结果是全因死亡率。我们使用多变量 Cox 比例风险模型计算了比较不同医学专科结果的风险比 (HR)。结果 在 3405 名 mCRPC 患者中，2407 名 (70.7%) 接受了阿比特龙治疗，998 名 (29.3%) 接受了恩杂鲁胺治疗。 1786 (52.5%) 名患者就诊于急诊室或住院。与泌尿科医生相比，接受肿瘤内科医生治疗的男性住院/急诊就诊 (HR1.16, 95%CI 1.03-1.31; P = .02)、毒性相关就诊 (HR1.34, 95%CI 1.08-1.69; P = .01) 和死亡 (HR1.16, 95%CI 1.02- 1.33; P = .02) 风险较高。除了 PSA 调整和先前治疗外，关于患者疾病负担的信息有限。结论我们观察到，与肿瘤内科医生相比，接受泌尿科医生开具一线阿比特龙或恩杂鲁胺的 mCRPC 患者的总体就诊次数和治疗相关毒性较少。这些差异可能是由于肿瘤内科医生管理的患者前列腺癌疾病负担较重，和/或不同专科之间患者管理的其他未测量差异所致。泌尿科 153：147 − 155，2021 年。© 2021 Elsevier Inc. I
Rucaparib 治疗携带 BRCA1 或 BRCA2 基因变异的转移性去势抵抗性前列腺癌患者
一项 II 期研究评估了 rucaparib 对伴有 DDR 缺陷的 mCRPC 患者的疗效。该研究招募了年龄在 18 岁及以上的男性，经组织学或细胞学确诊为 mCRPC，东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1，且器官功能正常。符合条件的患者在 BRCA1、BRCA2 或另一个预先指定的 DDR 基因中存在有害的种系或体细胞改变，这些改变可能赋予对 PARP 抑制的敏感性，并且在接受一至两种针对前列腺癌的下一代 AR 靶向治疗和一种针对去势抵抗性疾病的紫杉烷类化疗后病情出现进展。患者必须同时接受促性腺激素释放激素类似物治疗或接受过双侧睾丸切除术。排除之前接受过 PARP 抑制剂、米托蒽醌、环磷酰胺或铂类化疗或患有活动性继发性恶性肿瘤的患者。患者入组时不考虑可测量的疾病状态（补充数据）。完整的资格标准在方案中进行了描述（补充数据）。
评论：精氨酸加压素受体 1a 是去势抵抗性前列腺癌的治疗靶点
接受雄激素剥夺疗法治疗的前列腺癌患者通常会在几年后复发，并逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。肿瘤细胞可塑性的作用，包括转分化和上皮-间质转化等过程，在雄激素受体 (AR) 不敏感肿瘤变体的发展中起着关键作用 ( 1 )。细胞可塑性可能通过不同的转录组重编程机制有利于 AR 信号传导的重新激活，从而允许 CRPC 进展和转移。有趣的是，解剖这些机制可以发现可以作为治疗靶点的侵袭性肿瘤细胞的新弱点。Zhao 等人最近的研究 ( 2 ) 发现加压素受体 1a (AVPR1a) 是表达 AR 辅激活因子 VAV3 和组成性活性 AR 变体 AR-V7 的 CRPC 中的关键效应因子。他们证明 AVPR1a 的异位表达能够产生去势抵抗性，而受体配体的激动剂治疗，天然激素精氨酸加压素可激活 ERK 和 CREB，这两种信号分子已知会促进前列腺癌进展。有趣的是，AVPR1a 的消耗或选择性 AVPR1a 拮抗剂 relcovaptan 的抑制导致 CRPC 细胞增殖减少和体内骨转移生长减少。我们完全同意作者的观点，即 AVPR1a 可以成为 CRPC 治疗的潜在靶点。我们认为有必要对 relcovaptan 进行临床试验，特别是对于治疗选择有限的骨转移性疾病患者。然而，我们想指出的是，这些结果可能揭示了加压素系统相关药物对抗前列腺癌细胞的其他尚未开发的抗肿瘤特性。我们研究小组已报道，加压素类似物去氨加压素（加压素受体 2 (AVPR2) 的选择性激动剂）可显著降低 AR 阴性 CRPC 中的肿瘤细胞生长和迁移 ( 3 )。体外暴露于去氨加压素还会在侵袭性 CRPC 细胞中诱导神经内分泌标志物嗜铬粒蛋白和神经元特异性烯醇化酶急剧下降 ( 3 )。在前列腺癌中，神经内分泌转分化已知与向 AR 无差异和转移表型的转变有关。此外，最近在无胸腺裸鼠原位和异位 CRPC 模型中的研究表明，多西他赛与去氨加压素联合使用可增强疗效 ( 4 , 5 )。