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评论文章微生物群和前列腺肿瘤微环境状况
摘要：前列腺癌仍然是全球男性癌症相关死亡的最常见原因之一。前列腺癌进展为致死性转移性疾病是由多种因素介导的。前列腺微生物群及其代谢物在转移、去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的治疗耐药性和肿瘤复发中的作用尚未得到充分研究。微生物群的特征可以为治疗耐药性的出现、新的有效靶向疗法的识别和前列腺癌进展过程中生物标志物的开发提供新的机制见解。肿瘤微环境 (TME) 及其成分与前列腺微生物群同时作用，促进前列腺癌的发展和进展为转移。在本文中，我们讨论了关于微生物群对 TME 表型景观的功能贡献及其对前列腺癌治疗靶向和复发性疾病的影响的越来越多的证据。
改进的 gRNA 二级结构允许编辑抵抗 CRISPR-Cas9 切割的靶位
CRISPR-Cas9 介导的基因组编辑的第一步是切割与 CRISPR 向导 RNA (gRNA) 中所谓的间隔序列互补的目标 DNA 序列。然而，一些 DNA 序列对 CRISPR-Cas9 切割具有抵抗性，这至少部分是由于 gRNA 折叠错误造成的。为了解决这个问题，我们设计了 gRNA，使其恒定部分具有高度稳定的发夹结构，并通过化学修饰进一步增强了它们的稳定性。“基因组编辑优化锁定设计”(GOLD)-gRNA 将基因组编辑效率提高了约 1000 倍（从 0.08% 到 80.5%），其他不同靶标的平均效率提高了 7.4 倍。我们预计，无论间隔序列组成如何，这种改进的 gRNA 都将实现高效编辑，并且在所需的基因组位点难以编辑时将特别有用。
使用武力政策和程序威斯康星州彩票执法和合规性
在为社区服务时，特殊代理商会尽一切努力保护和保护人类的生命和所有人的安全。特别的代理人还应以非歧视性的方式始终尊重和维护所有人的尊严。使用武力时，要求特殊的代理人真诚地采取行动以实现合法的执法目标。特别的代理人被授权使用基于整个情况的客观合理的武力，包括：涉嫌犯罪的严重性，犯罪嫌疑人是否对执法人员或其他人的安全构成了迫在眉睫的威胁，以及/或犯罪嫌疑人是否积极抵抗或试图通过飞行来逃避逮捕。特别的代理人可以在其决定使用此力量选项的决定中包括在事件发生时已知的信息，或者是受试者的行为或陈述或先前的抵抗性或攻击行为的历史。执法人员只能在法律
低电压快速活动期间发作性脑电图去同步化对局灶性癫痫手术结果的预测
目的作者研究了药物抵抗性局灶性癫痫发作期间低压快活动 (LVFA) 模式的功能连接 (FC) 和脑电图功率的变化。他们假设这种变化将有助于对癫痫手术结果进行分类。方法在 79 例接受立体脑电图 (SEEG) 评估和切除手术的药物抵抗性局灶性癫痫患者中，使用非线性回归 (h2) 和三个区域内/之间的功率谱特性测量围 LVFA 期间的 FC 变化：癫痫发作区 (SOZ)、早期传播区 (PZ) 和非受累区 (NIZ)。计算去同步和功率去同步 h2 指数以评估 LVFA 期间 EEG 去同步的程度。采用多元逻辑回归来控制混杂因素。最后，生成了受试者工作特征曲线以评估去同步化指数在预测手术结果方面的表现。结果 53 名患者显示发作期 LVFA 和不同的 SOZ、PZ 和 NIZ 区域。其中，39 名患者（73.6%）在最后一次随访时实现了无癫痫发作。通过 h 2 分析测量，在 LVFA 期间在无癫痫发作组中发现 EEG 去同步化：与 LVFA 前和 LVFA 后相比，SOZ 内和区域之间的 FC 减少。相反，非无癫痫发作组没有显示出明显的 EEG 去同步化。h 2 去同步化指数，而不是功率去同步化指数，能够在切除手术后对无癫痫发作和非无癫痫发作患者进行分类。结论 通过区域内和区域间 h 2 分析测量的围 LVFA 期间 EEG 去同步化可能有助于识别术后结果良好的患者，并且可能在未来改善致痫区的识别。
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非转移性去势抵抗性*前列腺癌 (nmCRPC) 与雄激素剥夺疗法 (ADT) 联合治疗：• 经组织学或细胞学确诊为前列腺腺癌，无神经内分泌分化、印戒细胞特征或小细胞特征 • CT、MRI 或锝-99m 骨扫描未发现远处转移，包括任何中枢神经系统 (CNS)、脊椎或脑膜受累，但不包括髂总血管下方短轴 (N1) 小于 2 cm 的盆腔淋巴结 • 发生转移的风险高，定义为持续 ADT 期间前列腺特异性抗原倍增时间 (PSADT) ≤10 个月 • 没有癫痫发作的风险因素 • （如适用）在停止使用第一代抗雄激素（如比卡鲁胺）治疗至少 6 周后测量，前列腺特异性抗原 (PSA) 进一步升高
改进的 gRNA 二级结构允许编辑抵抗 CRISPR-Cas9 切割的靶位
CRISPR-Cas9 介导的基因组编辑的第一步是切割与 CRISPR 向导 RNA (gRNA) 中所谓的间隔序列互补的目标 DNA 序列。然而，一些 DNA 序列对 CRISPR-Cas9 切割具有抵抗性，这至少部分是由于 gRNA 折叠错误造成的。为了解决这个问题，我们设计了 gRNA，使其恒定部分具有高度稳定的发夹结构，并通过化学修饰进一步增强了它们的稳定性。“基因组编辑优化锁定设计”(GOLD)-gRNA 将基因组编辑效率提高了约 1000 倍（从 0.08% 到 80.5%），其他不同靶标的平均效率提高了 7.4 倍。我们预计，无论间隔序列组成如何，这种改进的 gRNA 都将实现高效编辑，并且在所需的基因组位点难以编辑时将特别有用。
如何引用本文：Mukhtar E, Worroll D, Galletti G, Schuster S, Piha-Paul SA, Giannakakou P. 紫杉烷药物靶点的定量分析
结果：我们在 3 名转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 7 个时间点收集了 CTC。对于具有可测量疾病的患者，使用实体肿瘤疗效评价标准 (RECIST) v.1.1 标准评估临床反应。在纳入的 3 名患者中，1 名对 CRXL301 有部分反应 (-50%)，2 名患者因仅有骨骼疾病而无法评估。然而值得注意的是，这2 名患者根据骨扫描显示临床病情稳定。所有时间点的 MT-DTE 显示，与基线相比，给药后 4 小时内和 24 小时内的早期时间点表现出最高水平的药物参与 (MT-DTE)。然而，这些早期时间点与临床反应无关。我们观察到，在有反应的患者中，在第一剂或第二剂 CRXL301 治疗一周后收集的 CTC 的 MT-DTE 水平在数值上高于另外2名患者。
脑电刺激和持续行为状态跟踪在行走人类中的应用
我们收集了 4 名患有药物抵抗性癫痫且植入了研究性 Medtronic Summit RC+S™ 的患者的动态 iEEG 记录，以研究新型刺激模式并追踪长期行为状态动态。患者在同时进行双侧海马 (HPC) iEEG 记录时接受了治疗性 ANT DBS。我们评估了在三天同时进行的 iEEG 和多导睡眠图 (PSG) 期间，使用专家睡眠注释，在不同 ANT 刺激频率 (2 Hz、7 Hz、高频 >100 Hz) [2,30–34] 下自动行为状态分类的可行性和准确性。使用朴素贝叶斯分类器 [35,36] 将 iEEG 信号分类为清醒、快速眼动 (REM) 和非 REM（非 REM：N2 和 N3）。随后，我们在 6 个月内将训练好的分类器部署在 4 名门诊患者身上。
前列腺癌诱导的内皮细胞
免疫检查点疗法对骨转移性去势抵抗性前列腺癌 (bmCRPC) 患者的疗效有限。骨中的前列腺癌 (Pca) 经常通过骨形态发生蛋白 4 (BMP4) 介导的内皮细胞向成骨细胞 (EC 向 OSB) 转变诱发异常骨质过度生长。我们发现 EC 向 OSB 转变会产生旁分泌因子，从而诱导 M2 极化并将 M2 样肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 募集到骨肿瘤微环境 (骨 - TME)。这些 TAM 抑制了 CD8 + T 细胞的增殖和细胞溶解活性，而这些影响被 Wnt 抑制剂部分逆转。通过基因或药理学抑制 Pca 诱导的 EC 向 OSB 转变可降低成骨肿瘤中 M2 样巨噬细胞的水平。我们的研究表明，Pca 诱导的 EC 到 OSB 的转变会驱动骨 - TME 中的免疫抑制，这表明减少 Pca 诱导的骨形成的疗法可能会改善 bmCRPC 的免疫治疗结果。