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World File Search System抵抗性
药物再利用可增强对 PD 的抗肿瘤反应 - ...
摘要：针对 PD-1/PD-L1 免疫检查点的单克隆抗体已显著改善某些癌症的治疗，但需要新药物、新组合和新治疗方式来重振免疫抵抗性肿瘤的免疫监视。引发抗肿瘤免疫的一种选择是使用已获批和上市的药物，这些药物以调节 PD-1/PD-L1 检查点的表达和功能而闻名。在这里，我们回顾了几种已知可以改变检查点的药物，它们要么直接通过阻断 PD-L1，要么间接通过作用于上游效应物（如 STAT3）来抑制 PD-L1 转录或诱导其蛋白酶体降解。具体来说，本文介绍了已获批准的药物三碘甲状腺原氨酸、阿折地平（及相关的二氢吡啶类钙通道阻滞剂）、氯硝柳胺、阿苯达唑/氟苯达唑和一些其他 PD-1/PD-L1 检查点调节剂（瑞格列奈、匹莫齐特、非诺贝特、氯那唑酸、普萘洛尔）的重新定位。它们与 PD-L1 结合或抑制其表达和功能的能力为与 PD-1 靶向生物治疗药物的结合提供了新的前景。这些已知且价格合理的药物可能有助于改善癌症的治疗。
整合转录组学和
转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 长期以来被认为与患者死亡相关。在转移器官中，骨是最常见的转移部位，超过 90% 的晚期患者在死亡前 24 个月出现骨转移 (BM)。尽管建议患者使用以双膦酸盐为代表的骨靶向药物治疗 CRPC 的 BM，但患者生存率并未明显改善。此外，由于骨转移患者的免疫抑制状态和对抗雄激素药物的耐药性，免疫疗法和雄激素剥夺疗法的使用受到限制。因此，制定一个安全有效的 CRPC BM 治疗方案仍然至关重要。为此，我们提出了一种针对患者免疫细胞组成差异的多重药物再利用方案。通过整合转录组和基于网络的分析，从 M2 巨噬细胞的角度对已鉴定的候选药物进行排序。同时，利用计算化学和临床试验，通过药物冗余结构过滤，生成了全面的CRPC骨髓候选药物清单，除了已获批临床试验的多西他赛外，还包括炔诺酮、睾酮、薄荷醇和福替尼。本研究从M2巨噬细胞的角度为CRPC骨髓提供了新的方案。不可否认的是，这种多路复用
微风2.0：用于视觉分析和比较药物反应数据的交互式网络工具
功能精密医学（FPM）提供了一种激动的简化方法，可以为现有分子找到正确的应用并增强治疗潜力。综合和r ob ob ust工具可确保结果的高精度和可靠性至关重要。响应于这种需求，我们会在viousl y开发了Breez E，这是一种药物筛选数据分析管道，旨在以用户友好的方式促进质量控制，剂量响应曲线和数据可视化。在这里，我们描述了最新版本的Breeze（Release 2.0），该版本实现了一系列高级数据探索功能，为用户提供了全面的分析和交互式可视化选项，这对于最大程度地降低了假阳性 /负面 /负面结果以及对药物敏感性和抵抗性数据的准确解释至关重要。Breeze 2.0 Web-Tool还与公开可用的药物回复数据集构成了用户剥夺数据的集成分析和交叉相比。更新的版本包含新的药物量化指标，支持对多剂量和单剂量药物筛查数据的分析，并引入了重新设计的直观用户界面。通过这些增强功能，Breeze 2.0预计将大大扩展其在FPM不同领域的潜在应用。
同源重组修复（HRR）的基因检测...
转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的平均生存期仅为 13 个月。在多达四分之一的 mCRPC 患者中，同源重组修复 (HRR) 通路中发现了新的可预测和可操作的生物标志物，这促使多聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂 (PARPi) 等靶向疗法获得批准，有可能改善生存结果。PARPi 的批准促使美国国家综合癌症网络 (NCCN) 等指导机构积极推荐进行种系和/或体细胞 HRR 基因组测试，以确定哪些患者将受益于 PARPi。然而，由于基因检测仍处于早期阶段，尤其是在低收入和中等收入国家，成本和可用性是主要障碍，因此存在一些挑战。此外，还存在一些问题，例如选择最佳组织进行基因检测、存档、储存、检索组织块、解释和分类 HRR 通路中的变异，以及测试前和测试后的遗传咨询的必要性。本综述深入分析了 mCRPC 中普遍存在的 HRR 基因突变以及更广泛的基因检测所面临的挑战，以识别 HRR 通路中可操作的种系致病变异和体细胞突变，并提出了一种临床算法来提高基因检测过程的效率。
计划进行 PARP 治疗相关的基因检测...
计划进行 PARP 抑制剂治疗的治疗相关基因检测自 2019 年 4 月起，PARP 抑制剂可用于治疗患有局部晚期或转移性 HER2 阴性乳腺癌的致病性 BRCA1 和/或 BRCA2 种系突变携带者。在此适应症中，PARP 抑制剂被用作单一疗法。患者应该已经接受过以蒽环类/紫杉烷为基础的化疗，并且在适当的情况下接受内分泌治疗。欧盟委员会于2019年6月扩大了PARP抑制剂的批准。 PARP抑制剂可作为BRCA突变晚期卵巢癌主要治疗后的维持治疗。该建议适用于对晚期（FIGO III 期和 IV 期）BRCA1/BRCA2 突变（种系和/或体细胞）高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者在接受铂类化疗一线治疗后获得反应（完全或部分缓解）的维持治疗。 2020 年 5 月，EMA 的 CHMP 建议扩大适应症，将胰腺腺癌的治疗纳入其中。奥拉帕尼（商品名：Lynparza®）适用于单药治疗，用于治疗携带种系BRCA1/BRCA2突变的转移性胰腺腺癌成年患者的维持治疗，且在作为一线化疗方案的一部分接受至少16周的铂类治疗后病情未出现进展。继乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌之后，前列腺癌是欧洲药品管理局（EMA）批准奥拉帕尼（商品名：Lynparza®）用于治疗的另一种肿瘤类型。该药物可作为口服单一疗法，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者，尽管接受激素阻断治疗，但病情仍会进展。先决条件是已证实 BRCA1/BRCA2 突变（种系和/或体细胞）。每种获批方案中 PARP 抑制剂治疗的先决条件是 BRCA1 和/或 BRCA2 基因的致病突变。根据《基因诊断法》，任何医生都可以要求进行分子遗传种系诊断作为PARP抑制剂治疗的先决条件。然而，必须遵守总干事的要求（例如信息、同意）。您可以从我们的网站 http://www.brca-regensburg.de/ 下载必要的表格。分析是在手臂静脉血样（EDTA血液）上进行的，并在2周内完成。自 01.01 起。2020年，代码11601被添加到EBM目录中，用于“检测或排除种系中BRCA1和BRCA2基因的突变，以用于转移性、去势抵抗性前列腺癌、一线化疗中至少16周含铂治疗后未出现进展的转移性胰腺腺癌、局部晚期或转移性乳腺癌、或铂敏感的、晚期或复发性或进展性的高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的靶向药物治疗，根据产品信息这是强制性的。”报销时需要填写实验室转诊表（表格 10）。任何纯粹针对肿瘤组织体细胞突变的分析均由当地病理部门进行。
患者概览前列腺癌的设置和初步结果。纵向配准
摘要 简介：新药已被证明可以延长转移性前列腺癌 (PCa) 和去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 男性的寿命。患者概览前列腺癌 (PPC) 的目的是登记和报告这些治疗及其效果。材料和方法：在 PPC 中，瑞典国家前列腺癌登记册的一个新部分从开始激素治疗开始就登记了治疗开始和停止、影像学、前列腺特异性抗原、临床进展评估和患者报告结果测量 (PROM) 的数据。数据以图表形式显示，以告知个别患者的临床决策。为了进行研究，PPC 中的数据与 PCBaSe 相链接，其中包含来自 NPCR 和一些医疗保健登记册的信息。结果：截至 2019 年 12 月，已有 7,882 名男性在 PPC 中登记，其中 3,912 名已达到 CRPC 状态。从开始 ADT 到开始使用雄激素受体靶向药物 (ART) 的中位时间为：接受原发性 ADT 的男性 4 年（四分位距 IQR 6），接受继发性 ADT 的男性 9 年（IQR 6）。在 2016-2017 年所有有 ART 处方的 PCBaSe 男性中，PPC 占 1 480/4 055（36%）。在 PPC 中注册/未注册的男性在癌症特征、主要治疗、合并症和开始 ART 前使用 ADT 的时间方面存在细微差异。结论：在 PPC 中，在现实环境中评估了晚期 Pca 新疗法的使用和效果。PPC 数据可用作决策辅助、质量保证和研究用药。
前列腺癌 DNA 甲基化研究的最新进展
表观遗传修饰，例如 DNA 甲基化，在癌症中被广泛研究。研究表明，DNA 甲基化模式可以区分各种癌症（包括前列腺癌）中的良性和恶性肿瘤。它还可能导致癌变，因为它通常与肿瘤抑制基因的下调有关。DNA 甲基化的异常模式，特别是 CpG 岛高甲基化表型 (CIMP)，已显示出与不同临床特征和结果相关的证据，例如侵袭性亚型、更高的 Gleason 评分、前列腺特异性抗原 (PSA) 和整体肿瘤分期、整体预后较差以及生存期缩短。在前列腺癌中，特定基因的高甲基化在肿瘤和正常组织之间存在显着差异。甲基化模式可以区分前列腺癌的侵袭性亚型，包括神经内分泌前列腺癌 (NEPC) 和去势抵抗性前列腺腺癌。此外，DNA甲基化在无细胞DNA（cfDNA）中是可检测的，并且可反映临床结果，使其成为前列腺癌的潜在生物标志物。本综述总结了了解癌症中DNA甲基化变化的最新进展，重点是前列腺癌。我们讨论了用于评估DNA甲基化变化的先进方法以及这些变化背后的分子调节剂。我们还探讨了DNA甲基化作为前列腺癌生物标志物的临床潜力及其开发前列腺癌CIMP亚型靶向治疗的潜力。
前列腺癌中的聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂
摘要 基因组不稳定性是癌症的标志之一。在癌症进展过程中，同源重组修复基因的遗传变异发生率增加，20% 的前列腺癌 (PCas) 存在 DNA 修复基因缺陷。几种体细胞和种系基因变异驱动前列腺癌肿瘤发生，其中最重要的是 BRCA2、BRCA1、ATM 和 CHEK2。有一组 BRCAness 肿瘤与经典 BRCA 突变肿瘤具有相同的表型和基因型特性。聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPis) 在同源重组基因受损的癌细胞中表现出合成致死性，具有这些变异的患者是 PARPi 治疗的候选人。雄激素剥夺疗法是 PCa 治疗的主要手段。PARPis 通过与雄激素核复合物的分子机制相互作用来降低雄激素信号传导。 PROFOUND III 期试验比较了奥拉帕尼和恩杂鲁胺/阿比特龙疗法，结果显示，在携带 BRCA1、BRCA2 或 ATM 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中，放射学无进展生存期 (rPFS) 和总生存期 (OS) 均有所增加。PARPis 的临床疗效已在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌以及最近在前列腺癌亚组中得到证实。越来越多的证据表明，分子肿瘤委员会是前列腺癌肿瘤治疗方法的未来。在这篇综述中，我们总结了有关 PARPis 在前列腺癌中的分子机制以及临床前和临床数据。
PARP 抑制剂在前列腺癌治疗中的应用
随着聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂的引入，前列腺癌 (PC) 治疗已达到一个里程碑。PARP 抑制剂 (PARPi) 可诱导单链和/或双链 DNA 断裂，导致缺乏功能性同源重组基因的癌细胞发生合成致死。大约 20% 至 25% 的转移性去势抵抗性前列腺癌患者存在 DNA 损伤修复基因突变，无论是体细胞突变还是生殖细胞突变。PARPi 在这些患者中的成功促使人们研究其在被归类为“BRCAness”的肿瘤中的潜力，BRCAness 指的是没有生殖细胞 BRCA1 或 BRCA2 突变的肿瘤。此外，有人提出雄激素受体信号传导与 PARPi 的合成致死之间存在联系。将基因突变测试纳入 PC 治疗算法是迈向精准和个性化医疗的重要一步，标志着该领域的首次尝试。本综述的目的包括了解 PARPi 在单药治疗和联合治疗中的作用机制、探索患者选择标准、讨论导致其获批的关键研究以及展望未来前景。然而，仍有许多未解问题，包括确定最能从 PARPi 中获益的患者群体、确定是将 PARPi 作为单药治疗还是联合治疗，以及找到在晚期或局部疾病中 PARPi 给药的最佳时机。为了解决这些问题，正在进行多项临床试验。
胃癌肿瘤微环境的主角
对癌细胞与其环境相互作用的深入了解阐明了肿瘤微环境在肿瘤进展和化学抗性中的关键作用。癌症相关成纤维细胞是肿瘤微环境的主角，促进癌细胞的转移、干细胞和化学抗性，并减弱抗癌免疫反应。胃癌是临床上最具侵袭性的癌症之一，对抗癌疗法具有耐药性。越来越多的证据表明，癌症相关成纤维细胞是胃癌肿瘤免疫微环境不良和预后不良的最主要风险因素。因此，针对癌症相关成纤维细胞可能是克服对传统化疗药物、分子靶向药物和免疫疗法的耐药性、提高胃癌生存率的关键。然而，癌症相关成纤维细胞的异质性可能会使癌症相关成纤维细胞靶向方法的开发复杂化。尽管单细胞测序研究开始剖析癌症相关成纤维细胞的异质性，但研究界仍应回答这些问题：“是什么使得癌症相关成纤维细胞具有致瘤性？”；“不同癌症相关成纤维细胞亚群的细胞内信号传导和分泌组有何不同？”；以及“哪些癌症相关成纤维细胞亚型在特定癌症类型中占主导地位？”。揭开这些问题的面纱可以为发现有效的癌症相关成纤维细胞靶向策略铺平道路。在这里，我们回顾了这些问题的现有知识和观点，重点关注 CAF 如何诱导胃癌的侵袭性和治疗抵抗性。我们还回顾了通过抑制癌症中的 CAF 诱导剂和 CAF 标志物来阻止癌症相关成纤维细胞发展和激活的潜在治疗方法。