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γδT细胞直接有选择地对IL-17依赖性真菌控制的皮肤共同酵母菌Malassezia反应
皮肤的稳定微生物定殖取决于宿主免疫系统的严格控制。脂质依赖性的酵母菌通常将皮肤定位为无害的剂量，并且受到宿主17型免疫监视，但这种真菌也与人类和动物的多样化皮肤病理有关。使用Malassezia暴露的鼠模型，我们表明Vγ4 +皮肤γδT细胞迅速扩展，是IL-17A介导真菌控制的主要来源。即使在真菌清除率后，也会在皮肤中持续存在的记忆样的玛拉西氏症响应性Vγ4 + T细胞富含排水淋巴结，并在几周后的真菌重新暴露后被保护。诱导γδT17免疫取决于IL-23和IL-1家族细胞因子信号传导，而TOLL样和C型凝集素受体则是可分配的。此外，暴露于Malassezia的宿主的Vγ4 + T细胞能够直接和选择性地对Malassezia衍生的配体进行反应，而与抗原呈递的宿主细胞无关。被检测到的真菌含量是在Malassezia属的各种物种上共享的，但在其他基本菌或aycomycota中没有使用。这些数据提供了对17型免疫监视的诱导和维护，对皮肤的诱导和维护，对皮肤健康具有重要意义。
血有灌注柱有选择地吸附膝盖+淋巴细胞，以提高抗肿瘤免疫力和肿瘤大鼠的存活率
人工智能（AI）系统的安全是人类决策之一，既是一个技术问题。在AI驱动的决策支持系统中，尤其是在医疗保健等高风险环境中，确保人类互动的安全至关重要，鉴于遵循错误的AI建议的潜在风险。为了探索这个问题，我们在物理模拟套件中进行了以安全为中心的临床医生-AI相互作用研究。医生被放置在模拟的重症监护病房中，并带有人类护士（由经验培训者扮演），ICU数据图，高保真患者的人体模特和AI建议系统。临床医生被要求为模拟患者开出两种药物，患有败血症并戴着眼镜的眼镜，以使我们能够评估他们的凝视在哪里。我们在看到AI治疗建议之前和之后记录了临床医生治疗计划，这可能是“安全”或“不安全”。92％的临床医生拒绝了不安全的AI建议，而安全的AI建议占29％。医生增加了注意力（+37％的注视固定），以不安全AI建议与安全的建议。但是，在不安全的情况下，对AI说明国家的视觉关注并不高。同样，在不安全的AI与安全AI后，临床信息（患者监测器，患者图表）没有得到更多关注，这表明医生没有回顾这些信息来源来调查为什么AI建议可能不安全。医师只能成功说服通过床头护士的脚本评论来改变剂量。我们的研究强调了人类监督在安全至关重要的AI中的重要性，以及在高保真环境中评估人类系统的价值，更像现实世界实践。
在NSCLC中有选择地靶向HER2
*I/II期。ADC，抗体 - 药物缀合物；美国食品和药物管理局FDA； mAb，单克隆抗体； TKI，酪氨酸激酶抑制剂。1。uy nf。癌症2022; 14：4155; 2。NCT06452277。clinicaltrials.gov。可用：https：//clinicaltrials.gov/study/ nct06452277。2024年8月访问； 3。NCT05378763。clinicaltrials.gov。可用：https：//clinicaltrials.gov/study/nct05378763。2024年8月访问； 4。NCT03805841。 clinicaltrials.gov。 可用：https：//clinicaltrials.gov/study/nct03805841。 2024年8月访问； 5。 NCT06151574。 clinicaltrials.gov。 可用：https：//clinicaltrials.gov/study/nct06151574。 2024年8月访问。NCT03805841。clinicaltrials.gov。可用：https：//clinicaltrials.gov/study/nct03805841。2024年8月访问； 5。NCT06151574。clinicaltrials.gov。可用：https：//clinicaltrials.gov/study/nct06151574。2024年8月访问。
为感情而繁殖：犬犬前回旋有选择地对社会强化做出反应
图2。感官任务期间的大脑电生理学。功率频谱密度（PSD）显示了四个不同的感觉任务，与活动（橙色）和非活动（灰色）行为状态进行了比较。a，视觉任务 - 房间灯打开的5秒钟的块（“灯”）在黑暗中以5秒（“灯”）交错。在低频振荡范围（此处为14-16Hz）和宽带光谱变化（此处捕获在65-150Hz）中的原始电压迹线中，信号变化在视觉上是显而易见的，这些范围都在人类中显示在人类中与局部神经元人口活性相关的5、6。b，体感增强任务-3S触觉刺激（抚摸左晶须，前和后肢和躯干）与5s的休息块交织在一起，没有口头输入。PSD。c，言语加强任务-3s言语加固，说“好女孩Belka”，每个街区都与5s安静的街区交织在一起。没有身体接触。psd从前胚层回到。d，言语和体感增强 - 5S同时增强块，在该区域中，考官提供同时赞美（“好女孩Belka！”），并用目光接触轻轻触摸脸的左侧，与5s休息时间交织在一起。pSD来自前胚膜前回的pSD。用于分析，在整个实验中，平均PSD对每个任务块的PSD进行了归一化。在每个任务块中为每个频率范围量化的平均归一化功率。1）。使用签名的r 2公制的任务相关变化进行了比较，该r 2公制比较活动性和不活动行为状态（可能范围为-1至1），如右中所示。所有报告的r 2在p <10-5时均为显着（未配对的t检验，对通道数量校正了Bonferroni）。请注意，对于这些PSD的生成，数据是共同的平均参考（参见扩展数据图
在Cockayne综合征细胞中有选择地损害了DNA损伤的RNAPII的间隙
在DNA病变处的拉长RNA聚合酶II（RNAPII）启动转录耦合修复（TCR），涉及特定TCR因子的一致作用，然后是下游核苷酸切除修复步骤。明确地说，仅CSA或CSB基因中的先天性缺陷引起神经退行性疾病Cockayne综合征，尽管在TCR中同样重要，但它并未与其他TCR基因观察到。缺乏这种差异的解释。在这项研究中，我们开发了一种测定法，以跟踪紫外线诱导的DNA病变部位伸长RNAPII的命运。在TCR基因敲除细胞的同源性集合中采用这种方法表明，与其他TCR基因的基因敲除相比，CSA或CSB中细胞中有缺陷的RNAPII清除缺陷。我们的发现提供了证据表明，RNAPII处理的不足和响应DNA损伤的长期转录停滞，而不是DNA修复，这可能是Cockayne综合征神经退行性表型的基础。
losmapimod，一种p38小分子抑制剂，有选择地抑制dux4程序，而没有负面影响FSHD
•FSHD是由D4Z4基因座失去抑制作用引起的，导致骨骼肌中异常DUX4表达，基因表达编程改变和肌肉纤维死亡。•使用优化的MyoTube培养条件，我们将p38 MAPK确定为DUX4表达的关键调节剂。•我们观察到，用p38α/β抑制剂losmapimod治疗导致FSHD患者衍生的肌管中DUX4表达，活性和细胞死亡的降低，对肌发生的影响很小。•RNA-seq研究表明，用Losmapimod处理后，只有少数基因被差异表达，其中约有90％是DUX4的靶标，对肌原编程的主要驱动因素没有负面影响。•体外发现突出了洛斯马皮莫德对FSHD治疗的潜力，这种疾病今天没有批准的疗法。
基于内嗅的路径整合有选择地预测阿尔茨海默氏病的中年风险
图1遗传性和生理风险因素PI障碍。A，PI任务示意图和三种返回条件类型。b，较高的caide痴呆症风险评分与绩效下降显着相关（viz。位置误差的增加）在两个性别的基线相对于基线的远端提示条件下。c，相对于基线的无远端提示的性能下降在FH + /apoeε4 +中最大。d，FH +和APOEε4 +性能相对于基线的远端提示下降是针对男性的（显示为显示的）。e，fh + /apoeε4 +或caide（未显示）在没有光流条件下相对于基线而言，性能下降并不显着。** p tukey <0.01。apoe，载脂蛋白E； CAIDE，心血管危险因素，衰老和痴呆研究； FH，家族史； pi，路径集成
正交IL-2/IL-2Rβ信号有选择地增强和维持合成效应子状态，并且表现优于组成型装甲方法
CAR T细胞疗法表现出对血液学恶性肿瘤的有望，但其功效通常受到有限的增殖，持久性和效应子功能的阻碍。我们证明，正交IL-2信号传导在抗性癌症模型中增强了CAR T细胞的抗肿瘤效力，并且在功效和毒性中都胜过现有的CAR-T装甲策略。正交IL-2驱动非常规效应细胞态，其特征是细胞周期进展和持久性增强以及应力反应减少。 从机械上讲，正交IL-2通过抑制蛋白酶体活性促进MYC的表达，从而促进效应子分化。 这些发现提供了有关IL-2如何调节T细胞命运的新型机械见解，并提供了可行的装甲策略，以将T细胞重编程为有利的效应子状态。正交IL-2驱动非常规效应细胞态，其特征是细胞周期进展和持久性增强以及应力反应减少。从机械上讲，正交IL-2通过抑制蛋白酶体活性促进MYC的表达，从而促进效应子分化。这些发现提供了有关IL-2如何调节T细胞命运的新型机械见解，并提供了可行的装甲策略，以将T细胞重编程为有利的效应子状态。
开发新型EIF4E抑制剂可有效，有选择地抑制多种指示的肿瘤生长
尽管在治疗癌症方面取得了很大进展，但耐药性仍然是患者治愈的主要障碍。打击耐药性的一种策略是疗法的结合，与正确的配对可以增强抗肿瘤功效，并降低发展抗性的可能性。真核翻译起始因子4E（EIF4E）是蛋白质合成的主要调节剂和速率限制因子，是与其他认可的疗法相结合的有希望的靶标，因为它是多个致癌信号途径的关键调节节点的位置。此外，EIF4E通过许多耐药机制重新激活，以促进多种亲核因子的翻译，包括细胞周期蛋白D1/3，使其成为增强靶向疗法的抗癌活性并克服耐药性的有吸引力的靶标。在这里，我们介绍了在多个肿瘤适应症中使用的新型，有效和选择性EIF4E抑制剂的开发。
b i o s c i e e n c s wrn的小分子抑制剂有选择地杀死MSI-H癌细胞和近代WRN遗传缺陷
Werner综合征蛋白（WRN）是一种参与基因组完整性维持的RECQ家庭解旋酶。WRN中的种系突变会导致过早衰老和癌症易感性。对系统的RNAi和CRISPR筛选数据的分析先前表明，WRN对于具有较高的微卫星不稳定性（MSI-H）的癌细胞系生存至关重要。我们已经开发了有效的和选择性的小分子抑制剂（WRNI），并表明与微磷灰石稳定（MSS）癌细胞系相比，在MSI-H癌细胞系中，对WRN的药理抑制作用会导致致死性和诱导DNA损伤标志物。筛选WRNI在棱镜形式的大量合并的，条形码的细胞系中揭示了MSI-H细胞系中的选择性灵敏度，并表明WRN的药理学抑制与该面板中WRN的遗传消融高度相关，确认了WRN的选择性。体内评估表明稳健和MSI选择性肿瘤回归。这些数据为WRN/MSI-H合成致死关系和支持WRN抑制作用提供了药理概念概念，作为一种用于治疗MSI-H癌症的新型治疗方法。