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DNA损伤，修复和癌症代谢
DNA损伤反应（DDR）与代谢之间的复杂相互作用，对管理基因组完整性维持的基本机制有深刻的了解[1]。细胞不断遇到诱导DNA损伤的内源性和外源性威胁，如果未修复，可能会导致突变，基因组不稳定性，并最终导致癌症等疾病[2]。代谢为DNA修复过程提供了必要的能量和构建块[3]。值得注意的是，DDR和代谢中的关键信号通路和酶促活性都紧密相关。例如，ATM和ATR激酶对DNA损伤的激活直接通过调节MTOR途径和细胞能量来直接影响细胞代谢状态[4]。此外，DNA修复酶（例如PARP1）与NAD+代谢相关，其活性会影响细胞生物能学[5]。DDR和代谢之间的这种复杂的串扰不仅确保基因组稳定性，而且还低估了细胞稳态在保护遗传信息中的重要作用，这使其成为对人类健康和疾病有深远影响的关键研究领域。本期特刊介绍了DNA损伤反应和癌症代谢领域领先专家的九篇论文。这些论文重点介绍了特定DNA破坏药物的药代动力学和药效学分析的最新进展，以及在DDR中发现新因素和调节机制的发现，包括DNA修复，检查点途径，复制应激，细胞死亡，细胞死亡和癌症代谢。Park等。Park等。此外，这些论文阐明了这些系统之间复杂的串扰，为基因组稳定性和针对DNA损伤的细胞代谢的广泛景观提供了宝贵的见解。在依托泊苷（ETO）处理中探究锌纤维蛋白Zatt的作用，揭示其在修复拓扑异构酶II（TOP2）的双重功能 - DNA共价复合物（TOP2CC）并在ETO治疗后促进细胞存活。ETO稳定瞬态top2cc，导致DNA双链断裂（DSB）。TOP2CC的修复涉及酪酶-DNA磷酸二酯酶2（TDP2），它从DSB的5'末端去除磷酸酪糖基肽。这项研究采用了全基因组CRISPR筛选，并证明Zatt在ETO处理后促进细胞存活中起着至关重要的作用，与TDP2-KO细胞相比，Zatt敲除（KO）细胞显示对ETO的敏感性提高。对Zatt的结构方面的进一步研究表明，N末端1-168残基对于与TOP2相互作用至关重要，显着影响ETO敏感性。在ETO或环己二酰亚胺处理后加速了TOP2降解，表明其在提高TOP2稳定性的作用，并可能导致TOP2周转率。这些发现表明，Zatt是对ETO治疗的反应的关键决定因素，其承诺是增强ETO在癌症治疗中效率的策略。Yeom等。 研究了与DNA聚合酶η相关的三种人Polh种系变体的功能特性，DNA聚合酶η是一种关键酶，负责无错误的跨性别DNA合成（TLS）。Yeom等。研究了与DNA聚合酶η相关的三种人Polh种系变体的功能特性，DNA聚合酶η是一种关键酶，负责无错误的跨性别DNA合成（TLS）。这些变体与易皮肤癌的结合（即，静脉表色素变体（XPV））和对顺铂的敏感性增加。生化和基于细胞的测定法用于评估这些种系的影响
大脑和脊髓损伤计划年度表现...
Medical Quality Assurance: Jennifer Wenhold, MSW, CPM, Director Jennifer.Wenhold@flhealth.gov Program Contacts: John Felton, Program Manager, Prescription Drug Monitoring Program John.Felton@flhealth.gov Fritz Hayes, BPharm, Senior Pharmacist, Prescription Drug Monitoring Program Carl.Hayes@flhealth.gov Erika Marshall, Program Outreach Director, Prescription Drug Monitoring Program Erika.Marshall@flhealth.gov Media Contact: James ”Jae” Williams, Deputy Press Secretary, Florida Department of Health James.Williams2@flhealth.gov Technical Data Contacts: Bruce A. Goldberger, PhD, Professor, Department of Pathology, Immunology and Laboratory Medicine, University of Florida College of Medicine Bruce-Goldberger@ufl.edu Arjun Iyer, PhD,佛罗里达大学医学院免疫学与实验室医学病理学系数据管理分析师
DNA暴露后的DNA损伤检测
thiacclorid是新烟碱家族的一种杀虫剂，作用于昆虫的NACHR受体，并导致其瘫痪和随后的死亡。通过彗星分析和苯二元的H2AX在体外检查了杀虫剂Calypso®480SC（带有活性物质）对人外周淋巴细胞细胞的遗传毒性，我们检测到DNA断裂。为了检测彗星分析中的DNA损伤，我们在暴露2小时内使用了三种不同浓度（60、240和480μg.ml-1）的基于噻啶的杀虫剂。，我们记录了在240和480μg.ml-1的浓度下造成统计学上显着的损害百分比。我们使用YH2AX灶监测了硫丙啉原肽的毒性，与阴性对照相比，我们没有观察到统计学上的焦点数量很大。
靶向 DNA 损伤和修复 (DDR) 通路
DNA 是最重要的分子之一，包含生命过程所需的所有遗传信息 [1]。每天，人类细胞中的 DNA 都会经历数千到数百万次损伤事件，这些损伤事件要么是由内源性（内部代谢过程）引起的，要么是由外源性因素引起的，例如紫外线辐射、暴露于基因毒性化学物质以及 DNA 复制过程中的错误，从而导致各种类型的 DNA 畸变。然而，当核蛋白检测到任何损伤时，它们会通过将蛋白质复合物附着到病变部位来启动修复过程，然后靶标（如 p53）被信号转导子、介质和效应蛋白磷酸化，从而将细胞周期停滞在 G1/S、S 内或 G2/M 检查点 [2]。如果在有丝分裂之前得不到修复，突变或病变可能会传递给下一代，并启动凋亡信号级联。如果 DNA 损伤超过阈值，它会引发染色体畸变、恶性转化（包括永生化特征）和细胞不受控制的分裂的开始等变化，最终导致细胞死亡。DDR 和细胞周期检查点通路在恶性肿瘤中经常失调，导致诱变和基因组不稳定性增加，从而有助于癌症易感性和神经退行性等疾病的发展。然而，已经发现了各种基于其来源、起源和性质导致 DNA 损伤的 DNA 损伤剂，需要进行修复，下面将详细讨论（图 1 和补充表 1A-1C）。
生殖细胞和胚胎细胞的 DNA 损伤和修复
氧化应激 (OS) 是氧化剂压倒细胞抗氧化保护系统时发生的一种情况。多项研究证实，不同类型的细胞会产生大量氧化剂。它们通常被称为活性氧 (ROS)。氧化物很容易与任何相邻的分子发生反应，包括生物大分子，如不饱和脂质、蛋白质和 DNA，从而损害正常的细胞活动。OS 与各种疾病有关，如心血管疾病、脑部疾病、糖尿病以及女性和男性不育症。生活方式、接触环境污染物以及细胞毒性和遗传毒性物质等多种因素可能导致 ROS 产生和抗氧化剂之间的不平衡，从而导致成熟能力受损、DNA 碎片化、细胞凋亡，并因此导致精液质量下降。在胚胎发生过程中，有时需要增加 ROS 水平来促进特定阶段的进展，而持续的 ROS 水平会损害胚胎发育并降低活产率。本研究课题共收到四篇文章，旨在阐明OS在生殖疾病发生和胚胎发育改变中的作用，以及阐明补充抗氧化物质以触发损伤修复分子途径的重要性。本研究课题包括两篇综述。近几十年来，研究引起了人们对Y染色体在生殖道以外的其他功能中的生物学作用的研究兴趣。例如，已经证明Y染色体可以调节基因表达、免疫功能和对OS的反应。徐和庞介绍了Y染色体的结构和重复序列。他们还总结了Y染色体缺失与男性不育之间的相关性，并为进一步探索Y缺失与男性不育的分子机制提供了研究视角。最后，他们从动态过程的角度考虑了Y染色体基因或序列在调控网络中的作用。通过技术创新，对重复序列的研究可以提供详细而富有启发性的信息来评估其功能。为了实施疾病的诊断、预防和治疗策略，还需要了解参与其发病机制的基因成员并理解其作用。
重症 COVID-19 患者的急性肾损伤......
简介：COVID-19 背景下的 AKI 与更糟糕的临床和肾脏结果相关，但长期数据有限。目的：评估三级医院需肾病科会诊的新冠肺炎 (COVID-19) 危重患者和急性肾损伤 (AKI) 患者 (AKI-CN)。方法：2020 年 5 月 1 日至 2021 年 4 月 30 日期间患有 CN-ARI 的重症成人 COVID-19 患者的单中心前瞻性队列。评估了肾脏替代疗法 (RRT)、肾功能恢复情况以及 90 天和 1 年时的死亡。结果：我们纳入了 360 名患者，其中 60.6% 为男性，中位年龄 66.0（57.0-72.0）岁，38.1% 患有糖尿病，68.6% 患有高血压。我们分别检测到 3.6%、5.6% 和 90.8% 的患者处于 AKI 1 期、2 期和 3 期。 90% 的患者需要接受 TRS 治疗。经过90天的随访，88.1%的受试者死亡，10.0%的受试者肾功能恢复。女性 (p = 0.047)、高龄 (p = 0.047)、3 期 AKI (p = 0.005)、需要 RRT (p < 0.0001)、机械通气 (p < 0.0001) 和叠加细菌感染 (p < 0.0001) 与 90 天内死亡显著相关。一年内死亡率为89.3%。在幸存者中，72% 的患者肾功能恢复，尽管 eGFR 明显低于基线（85.5 ± 23.6 vs. 65.9 ± 24.8 mL/min；p = 0.003）。结论：合并 NC-AKI 的危重 COVID-19 患者 3 期 AKI 发生率高、需要 RRT 的发生率高，且 90 天死亡率高。幸存患者肾功能恢复率较高，一年随访时 eGFR 与基线相比较低。
小鼠缺血性损伤 - 乌得勒支
© 作者 2022。由牛津大学出版社代表欧洲心脏病学会出版。这是一篇开放获取文章，根据知识共享署名-非商业许可条款发布（https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/），允许在任何媒体中进行非商业性再利用、分发和复制，前提是对原作品进行适当引用。如需商业再利用，请联系 journals.permissions@oup.com 1
卵巢癌中的 DNA 损伤反应改变
摘要：DNA 损伤反应 (DDR) 是一组用于检测和修复 DNA 损伤的信号通路，当细胞暴露于内源性或外源性 DNA 损伤剂时，它可以维持基因组稳定性。这些通路的改变与癌症的发展密切相关，包括最致命的妇科恶性肿瘤卵巢癌 (OC)。在 OC 中，DDR 的失败不仅与发病有关，还与进展和化学耐药性有关。已知大约一半最常见的亚型高级别浆液性癌 (HGSC) 在通过同源重组 (HR) 修复 DNA 双链断裂 (DSB) 方面存在缺陷，目前的证据表明，所有 HGSC 可能都至少在一条 DDR 通路中存在缺陷。这些缺陷不仅限于 HGSC； ARID1A 突变存在于 30% 的子宫内膜样 OC 和 50% 的透明细胞 (CC) 癌中，也被发现会导致 DNA 修复缺陷。此外，DDR 变异在不同 OC 亚型中的比例各不相同。在这里，我们概述了维持基因组稳定性的主要 DNA 修复途径及其在 OC 中的失调。我们还概括了支持针对 DDR 对抗疾病的潜力的临床前和临床数据。
复合材料中流体侵入损伤机理...
撞击后 C 扫描 500 1000 2000 CP1B 8D 完成 500 完成 完成 完成 CP1B 7D 完成 500 完成 完成 完成 完成 CP2 8D 完成 500 完成 完成 完成 完成 CP2 2C 完成 800 完成 完成 完成 完成 CP3 6B 完成 500 完成 完成 完成 完成 CP3 8D 完成 1100 完成 完成 完成 完成 CP4 8C 完成 500 完成 完成 完成 完成 CP4 6C 完成 1100 完成 完成 完成 完成 CP4 2D 完成1100 完成 完成 完成 CP5 7E 完成 1100 完成 完成 完成 完成 CP6 8C 完成 1100 完成 完成 完成 完成 CP6 4D 完成 1100 完成 完成 完成 完成 CP7 C3 完成 500 完成 完成 完成 完成 CP7 D3 完成 800 完成 完成 完成 完成 CP8 2E 完成 500 完成 完成 完成 完成 CP8 4D 完成 800 完成 完成 完成 完成
综合神经再生技术对损伤脊髓的恢复
摘要：在改善脊髓损伤 (SCI) 后患者的预期寿命和生活质量的缓慢道路上，康复仍存在争议。神经系统再生能力的潜在作用促使人们多次尝试刺激 SCI 以重新建立中断的感觉运动回路并了解其在康复过程中的潜力。现在有大量资源可用，从药理学到生物分子方法，从神经调节到基于使用各种神经接口、外骨骼和虚拟现实应用的感觉运动康复干预。整合现有资源似乎是一个有前途的研究领域，尤其是从改善短期到中期生活条件的角度来看。减少慢性神经性疼痛、重新控制某些生理活动和增强残留能力等目标往往比完全功能恢复更为紧迫。在这篇观点文章中，我们概述了通过广泛的损伤康复阶段治疗 SCI 的最新干预措施。这项研究的根本目的是引入一种基于脊髓神经可塑性的多模式方法，以促进脊髓损伤后的功能恢复并改善生活质量。尽管如此，当单独使用时，生物分子治疗方法已被证明效果不佳。