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World File Search System排泄
2023年8月22日
属性涉及用氘（氢的同位素）代替一种或多种氢的氢原子，以“减慢”药物的“ CYP介导的代谢”（即细胞色素P450酶）“或减少不可取的代谢物的形成。” ID。2：7-10。氘和碳之间形成的键比碳键强；这种更牢固的键“可以积极影响药物的ADME [吸收，分布，代谢和/或排泄]的特性，从而在没有“影响药物的生化效力和与原始化学实体的生化效力和选择性相比，都可以提高药物有效性，安全性和/或耐受性”。 ID。在2：12-20。这些人体如何处理药物的这些措施也被视为该药物的药代动力学特性。J.A. 8225-46。J.A.8225-46。
ELVN-002的临床前活动ELVN-002的临床前活动
表1：衍生自正常人支气管上皮的BEAS2B细胞被设计为表达HER2 YVMA，HER2 S310F或HER2 L755。PHER2信号，以建模人血浆蛋白结合对复合效力的衰减作用，以提供更临床相关的环境。PEGFR和PHER2 IC 50值通过alphalisa®，比色ELISA或细胞西部确定。细胞毒性IC 50值是通过复合处理后通过细胞滴度GLO®确定的3-5天。所有IC 50值都是[NM]，代表来自多个实验的平均值。肝细胞稳定性，GSH（谷胱甘肽）反应性和动力溶解度测定代表了我们ADME（吸收，分布，代谢和排泄）筛选的子集。
与抗逆转录病毒药物的相互作用
药效学：药效学描述的是药物与人体受体作用之间的关系，受受体数量和亲和力、药物浓度和遗传因素的影响。此外，基因多态性会影响特定药物的受体数量和受体亲和力的表达和可用性。药代动力学：药代动力学是指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，通常受各种生物、生理和化学因素的影响。[1] 药代动力学研究确定了特定药物的稳态浓度，同时考虑了剂量、生物利用度和清除率，以及可能改变共同给药全身浓度的药物相互作用。[1] 在抗逆转录病毒药物和其他药物的吸收、代谢或消除阶段，可能会发生药代动力学相互作用。表 1。
通过分子对接和分子动力学模拟方法，利用计算机模拟发现 Smallanthus sonchifolius (Poepp.) H.Rob. 中潜在的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT-2) 抑制剂
1988年，SGLT-2通过同源性筛选被鉴定（Santer and Calado，2010；Vallon and Thomson，2017）。据报道，SGLT-2介导90%以上的肾脏葡萄糖重吸收（Hummel等，2011）。SGLT-2抑制剂通过阻止近曲小管葡萄糖重吸收来降低血糖，从而起到抗糖尿病的作用，并通过抑制SGLT-2蛋白来促进肾脏葡萄糖排泄（Abdul-Ghani等，2011）。对于糖尿病的治疗和控制，有许多治疗和靶向技术可用（Nauck 等人，2021 年），其中之一是通过 SGLT-2 抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，这是一种帮助 2 型糖尿病患者降低血糖的新方法。在治疗 2 型糖尿病时，SGLT-2 抑制剂是一个很好的选择，因为它们可以降低血糖水平而不会损害胰岛素的产生（Miller 和 Shubrook，2015 年）
empagliflozin对没有糖尿病大鼠环磷酰胺诱导的神经毒性的影响
1。引言葡萄糖连接的共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是肾脏近端小管中主要靶向SGLT2的抑制剂，并增加了葡萄糖排泄。这些药物不是完全sglt2选择性的，并且对sglt1具有亲和力[1]。除了肾脏外，在包括脑组织在内的许多器官中都证明了葡萄糖连接的共转运蛋白[1,2]。SGLT2抑制剂是脂溶性的，并穿过血液 - 脑屏障[3]。许多报告表明，哺乳动物大脑中存在SGLT2和SGLT1受体，这表明它们在调节神经元活性中的潜在作用[4,5]。它可以直接影响其在人脑中的靶标，并在调节葡萄糖稳态调节中的潜在作用[6]。它们是安全的药物，具有可控制的不良影响，包括生殖器粘液膜感染和体积耗竭[7]。
设计，在BACE-1的肽抑制剂的计算机和药理评估中
结果：我们可以获得一个新的序列，其中第一个N末端氨基酸和最后一个结合到BACE-1的催化位点，并显示出较高的稳定性和疏水性。合成肽显示出对BACE-1和Ki = 94 nm的竞争抑制作用，当注射分化神经元时，它可以减少β42O的产生。在等离子体中，其半衰期为〜1 h，间隙为0.0015μg/l/h，VSS为0.0015μg/l/h。在注射后30分钟发现肽在脾脏和肝脏中发现，并在此之后降低其水平，当它在肾脏中进行量化时，表明其快速分布和尿液排泄。有趣的是，肽是在其施用后2小时在大脑中发现的。组织学分析表明，任何器官均未发生形态学改变，以及缺乏炎症细胞，表明缺乏毒性。
HIV蛋白酶抑制剂Nelfinavir是针对棘球菌病的有效候选药物，靶向DDI1样蛋白
的发现，我们将NELFILIR鉴定为针对幼虫大肠杆菌的最有效的HIV蛋白酶抑制剂。每天一次口服NEL纤维28天，导致免疫功能或免疫功能强化小鼠的寄生虫感染显着降低。E.多孔眼DNA损伤诱导1蛋白（EMU DDI1）被预测为NEL纤维的目标候选。我们证明了Emuddi1对于寄生虫存活和蛋白质排泄至关重要，并且是该蠕虫的功能活性蛋白酶。我们发现NELFILFARIR能够抑制重组EMU DDI1的溶解活性，并阻止EMU DDI1相关的途径进行蛋白质导出。与药物效率比较的其他证据相比，我们的结果表明，抑制EMU DDI1是该HIV蛋白酶抑制剂介导其抗寄生虫作用对棘突的作用的机制。
抗体-药物偶联物的临床药理学考虑因素
指南中的建议适用于从临床前开发到临床开发的各个阶段：临床前评估和早期临床研究中收集的信息和数据将为 ADC 开发项目后期的开发策略和研究设计提供参考。例如，使用药物代谢酶和转运蛋白相关检测对未结合有效载荷进行体外 DDI 风险评估将为体内 DDI 研究的必要性和设计提供参考。临床前和早期临床研究中未结合有效载荷的吸收、分布、代谢和排泄信息将为是否应在关键研究或专门研究中评估器官损伤提供参考。
诊断生物标志物动力学：脑源性生物标志物如何在人体内分布，以及这如何影响其诊断意义：以 S100B 为例
摘要 神经系统疾病的血液生物标志物通常用于排除或确认是否存在严重的颅内或脑血管病变，或用于对具有类似表现的疾病（例如出血性中风与栓塞性中风）进行鉴别诊断。由于我们对大脑分子的动力学特性、释放模式和排泄的了解不全面，阻碍了与大脑健康相关的生物标志物的更广泛应用。对于 S100B 尤其如此，S100B 是一种通过血脑屏障 (BBB) 释放的星形胶质细胞衍生蛋白。我们开发了一个开源药代动力学计算机模型，可以研究生物标志物在体内的运动、生物标志物的释放来源及其消除。该模型源自适用于蛋白质生物标志物的通用计算机药物药代动力学模型。我们通过添加真实的血流值、器官的 S100B 水平、淋巴和淋巴循环以及尿液排泄的肾小球滤过来提高模型的预测值。三个关键变量控制血液或唾液中的生物标志物水平：血脑屏障通透性、S100B 分配到外周器官以及星形胶质细胞中的 S100B 细胞水平。还观察到对稳态淋巴引流水平的微小贡献；这种机制也有助于器官吸收循环中的 S100B。这种开源模型还可以模拟其他标志物（如 GFAP 或 NF-L）的动力学行为。我们的结果表明，S100B 在被全身循环中的各个器官吸收后，可以释放回全身体液中，其水平不会显著影响血脑屏障破坏后静脉血或唾液水平的临床意义。关键词：计算机模型、MATLAB、模拟生物学、星形胶质细胞、基于生理的药代动力学模型、淋巴系统、颅外来源、创伤性脑损伤、脑屏障、唾液
肾脏药物转运蛋白OAT1对肠道微生物组组成和尿酸脑稳态
引言有机阴离子转运蛋白1（OAT1/SLC22A6）的功能被认为是许多小带负电荷有机分子从血液中移动到尿液中的速率限制步骤（1）。是原始的SLC和ABC药物转运蛋白之一，该转运蛋白被FDA突出显示用于测试与新药物实体的相互作用（1-3）。这是由于其在排泄许多药物（例如抗生素，抗病毒药，NSAID，利尿剂）中的作用（2，4，5）。最近的研究发现了其在调节系统性和肾脏代谢以及信号传导中涉及的内源性途径中的关键作用。在小鼠模型中使用体外传输数据和OAT1的体内KO已被用于识别该转运蛋白处理的内源代谢产物。这些研究（6-9）表明，OAT1 -KO小鼠中的许多代谢产物源自肠道微生物。OAT1以及其他SLC和ABC“药物”转运蛋白（例如OATP1B1，MRP2，ABCG2）被认为是由> 500蛋白组成的拟议遥感和信号网络中的关键系统和器官中心（2，10，11）。遥感和信号传导理论（RSST）认为，这种基因网络部分与调节药物吸收，分布，代谢和排泄的基因重叠（ADME），可维持体内众多内源性小分子的体内平衡（2，12，12，13，13）。当慢性肾脏疾病期间肾功能降低时，在人体病理生理中作用中遥感和信号系统的一个例子（12）。当肾脏不再能够有效地处理尿酸盐时，嘌呤代谢和抗氧化剂的常见终端产生会导致尿酸盐的积累会导致痛风，高血压和肾脏和心血管疾病的进展（14）。结果，肠道改变了ABCG2的表达和/或功能，并部分远程补偿受损的肾脏，从而通过将其排泄到肠道中来消除血液（15）。