从两年的Proseco研究中发现,这一发现很重要,因为血液癌患者损害了免疫系统,无论是由于癌症还是癌症治疗。这使他们比其他人更容易受到COVID-19的影响,并就他们对疫苗接种的反应如何提出了疑问。该研究的最新发现发表在《柳叶刀》杂志上。
免疫原性细胞死亡(ICD)在临床上具有相关性,因为通过ICD杀死恶性细胞的细胞毒素会引起抗癌免疫反应,从而延长了化学疗法的影响,而不是治疗中断。ICD的特征是一系列刻板的变化,增加了垂死细胞的免疫原性:钙网蛋白在细胞表面的暴露,ATP的释放和高迁移率组Box 1蛋白以及I型Interferon反应。在这里,我们研究了抑制肿瘤激酶,间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制可能性,可能会触发ICD在染色体易位因染色体易位而激活ALK的变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中。多种证据辩称,有利于克唑替尼和塞替尼在ALK依赖性ALCL中的特异性ICD诱导作用:(i)它们在药理学相关的低浓度上诱导ICD Stigmata; (ii)可以通过ALK敲低模仿其ICD诱导效应; (iii)在支配碱性突变体的背景下失去了效果; (iv)通过抑制ALK下游运行的信号转导途径来模仿ICD诱导效应。当将经CERITIN的鼠类碱性ALCL细胞接种到免疫能力合成小鼠的左侧时,它们诱导了一种免疫反应,从而减慢了植入在右孔中的活Alcl细胞的生长。尽管Ceritinib诱导淋巴瘤小鼠的肿瘤的短暂收缩,无论其免疫能力如何,在免疫降低效率的背景下,复发频率更高,从而降低了Ceritinib对生存率的影响大约50%。完全治愈仅发生在免疫能力的小鼠中,并赋予了与表达同一碱性淋巴瘤的保护,但不与另一种无关的淋巴瘤进行保护。此外,PD-1阻滞的免疫疗法往往会提高治愈率。总的来说,这些结果支持了以下论点,即特异性ALK抑制作用通过诱导ICD诱导ALK-阳性ALCL刺激免疫系统。
自闭症谱系障碍的主要驱动因素之一是数百个基因内的风险等位基因,它们可能在共享但未知的蛋白质复合物中相互作用。在这里,我们开发了一种可扩展的基因组编辑介导的方法来靶向小鼠大脑内的14个高强烈的自闭症风险基因,用于基于接近性的内源性蛋白质组学,从而实现了高特异性空间蛋白质组织的识别。产生的天然接近蛋白质组富含自闭症个体大脑失调的人类基因,并揭示了来自高强调风险基因与低调的蛋白质之间的接近性相互作用,这些蛋白质与较低信号的蛋白质之间可能提供新的途径,从而可以为遗传风险确定优先确定遗传风险。重要的是,数据集丰富了可能构成条件的共享旋转功能和遗传相互作用。我们通过两个自闭症模型中的空间蛋白质组学和基于CRISPR的表达调节来测试这一概念,证明了调节其失调机制的功能相互作用。一起,这些结果揭示了与自闭症相关的体内蛋白质组网络,从而为理解和操纵其病因的细胞驱动器提供了新的侵害。
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摘要:单分子测量值提供了对分子过程的详细机械见解,例如在基因组调节中,DNA访问受核小体和染色质机械控制。然而,作用于定义的染色质底物上的核因子的实时单分子观察对于定量和可重复性执行具有挑战性。在这里,我们提出XSCAN(染色质关联的多路复用单分子检测),一种通过同时对核小体库的成像并行化单分子实验的方法,其中每种核小体类型在其核体DNA中携带一个可识别的DNA序列。并行实验。我们使用这种方法来揭示Cas9核酸酶在入侵染色质DNA作为PAM位置的函数时如何克服核小体屏障。
“我希望这种新知识能够进一步优化mRNA疫苗,除了在大流行期间提供明显的健康益处外,它具有巨大的潜力,可以在未来的众多应用中挽救生命。”耶鲁大学医学院的学生是与乔恩·克莱因(Jon Klein)的第一位作者,也是耶鲁大学的M.D./ph.d。学生。
蛋白质蛋白相互作用的抽象截断SH3结构域的膜重塑桥梁整合剂1(BIN1,Amphiphysin 2)蛋白会导致中心核肌病。在这里,我们使用常规的体外和基于细胞的测定方法评估了一组自然观察到的,以前未经表征的BIN1 SH3结构域变体的影响,从而监测与Dynamin 2(DNM2)相互作用的相互作用,并确定了可能有害的,并且还可以暂时连接到神经肌肉肌肉肌肉disorders。然而,SH3领域通常是滥交的,并且预计除了DNM2以外,迄今为止,BIN1的其他伴侣也参与了Centronuclear肌病的发展。为了阐明这些其他相关的相互作用伙伴,并为BIN1 SH3域变体背后的病理机理的整体描绘,我们使用了亲和力相互作用。我们确定了数百种新的BIN1相互作用伙伴蛋白质组,其中许多似乎参与细胞分裂,这表明BIN1在调节有丝分裂中的关键作用。最后,我们表明已鉴定出的BIN1突变确实会导致蛋白质组广泛的亲和力扰动,这表明采用了无偏见的亲和力相互作用方法的重要性。
a)综合鼠HFPEF和HFREF(ANGII和MI)成纤维细胞研究的示意图。b+c)综合成纤维细胞的UMAP嵌入,疾病(HF,心力衰竭)与对照(B),研究(C)。d)综合成纤维细胞状态的顶部细胞状态标记表达的概述。e)UMAP嵌入,显示由细胞簇着色的集成的成纤维细胞地图集,即集成的成纤维细胞状态(IFS)。标签指示基于功能表征的可能的成纤维细胞分化。f)基于综合成纤维细胞状态中足迹基因的效果大小(AVG log2折叠变化)的估计途径活动。*后代z得分> 2。g)具有综合成纤维细胞状态标记的细胞外基质基因组的过度代表性分析。使用Benjamini Hochberg校正的超几何测试, *Q <0.05,** Q <0.01,*** q <0.001。
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摘要:自1980年代以来,消费者对新鲜农产品(蔬菜和水果)的需求已大大增加,以增加营养食品和更健康的生活实践,尤其是在发达国家。目前,几次食源爆发与新鲜农产品有关。与人类感染相关的新鲜农产品的全球增长可能是由于使用废水或任何被污染的水来种植水果和蔬菜,植物表面上食源性病原体的公司附着以及这些试剂的内部化以及植物组织内部的这些试剂的内在化,贫穷的二线疗法和人类的饮食习惯和人类的摄入量和人类的饮食量很差。已经建立了与人类微生物病原体(HMP)相互作用,其内在化和植物组织内/生存率有关的几项研究。先前的研究表明,HMP由几个细胞成分组成,可附着并适应植物的细胞内壁ni。此外,还有几种与植物相关的因素,例如表面形态,养分含量和植物-HMP相互作用,这些因素决定了内在化和随后向人类的传播。基于记录的发现,内部化的HMP不容易受到卫生或在新鲜农产品表面上施用的卫生剂的影响。因此,HMP对新鲜农产品的污染可能构成显着的食品安全危害。本评论提供了新鲜农产品和HMP之间相互作用的全面概述,并揭示了代理商向人类的相互作用和传播的歧义。