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结合数据驱动和基于结构的方法设计用于乳腺癌治疗的双重 PARP1-BRD4 抑制剂
摘要：聚（ADP-核糖）聚合酶 1（PARP1）抑制剂通过合成致死彻底改变了许多具有 DNA 修复缺陷的癌症的治疗方法。在多药理学概念的倡导下，最近的证据发现，同时扰乱溴结构域蛋白 4（BRD4）和 PARP1 的酶活性可显著增加癌细胞的死亡率。在此，我们开发了一种新颖的化学信息学方法，结合基于结构的方法，旨在促进双 PARP1-BRD4 抑制剂的设计。所开发的方法不是连接药效团，而是首先识别合并药效团（一组含酰胺的环系统），然后进一步从中优先考虑菲啶-6(5 H )-酮。基于此出发点，合理设计了几种小分子，其中HF4对BRD4和PARP1表现出低微摩尔抑制活性，特别是对BRD4 BD1表现出强烈的抑制作用，IC 50值为204 nM。此外，它通过阻止细胞周期进程和阻止DNA损伤修复，对乳腺癌基因缺陷和乳腺癌细胞系表现出强大的抗增殖作用。总之，我们设计类先导分子的系统努力有可能为探索双重PARP1-BRD4抑制剂作为乳腺癌治疗的有希望的途径打开大门。此外，所开发的方法可以扩展到系统地设计针对PARP1和其他相关靶标的抑制剂。■简介传统的药物发现主要侧重于设计对其主要靶标具有高度选择性和效力的化学实体。这种单靶点治疗策略强烈地遵循将疾病表型与特定蛋白质功能丧失联系起来的直接因果关系。 1 − 3 然而，疾病尤其是多因素疾病通常被认为是涉及多个目标的生理网络通路中的异常信号转导。 4 因此，基于网络药理学概念，5 化合物的多靶点谱在近几十年的药物发现过程中日益受到重视，并代表了治疗包括肿瘤学和神经退行性疾病在内的复杂和多因素疾病的有效策略。 6 − 9
使用线性数据驱动模型
摘要 - 模型预测控制（MPC）已广泛应用于自主驾驶的不同方面，通常采用非线性物理派生的模型进行预测。但是，反馈控制系统本质上正确正确地正确正确，因此在许多应用程序中，使用线性时间不变（LTI）模型进行控制设计是足够的，尤其是在使用可靠的控制方法时。这种方法的理念似乎在当前的无人驾驶汽车研究中被忽略了，这是我们旨在在这里解决的研究差距。也就是说，我们没有衍生出相应的最佳控制问题的车辆动力学的细致的非线性物理模型，而是识别低阶数据驱动的LTI模型并通过可靠的线性MPC方法来处理其不确定性。我们基于管MPC（TMPC）为无人驾驶汽车开发了两步控制方案，该方案引入了结构鲁棒性，尽管在数据驱动的预测模型中对错误进行了建模，但仍确保了约束依从性。此外，我们采用了旨在利用线性MPC问题的特殊结构的快速优化方法。我们使用从现实世界数据中识别的车辆模型以及IPGCARMAKER中的仿真来评估所提出的控制方案，在该模型中，该车辆的模型固有地是非线性的，并使用了详细的3D物理学。我们的结果表明，可以有效地使用LTI模型来实现车道维护任务，TMPC可以防止车道出发和由于模型不确定性而导致的碰撞，并且线性模型允许与NAIVE MPC实现相比，可以通过数量级来减少计算时间的算法改进。
数据驱动的表征临床，神经影像学和基于血液的指标的创伤性脑损伤严重程度
使用格拉斯哥昏迷量表（GCS）总分具有众所周知的局限性，将创伤性脑损伤（TBI）表征为轻度，中度或重度的常规临床方法，促使人们呼吁采用更复杂的策略来表征TBI。在这里，我们使用项目响应理论（IRT）来开发一种新的方法来量化TBI严重程度，该方法结合了神经影像学和基于血液的生物标志物以及临床指标。在TBI（TRACK-TBI）研究样本（n = 2545）的多中心转化研究和临床知识中，我们表明，一组23套临床，头部计算机断层扫描（CT）和基于血液的生物标志物变量熟悉临床医生和研究人员熟悉的生物标志物变量。我们说明了如何使用IRT来识别这些特征的相对值，以估计个人沿TBI严重性连续体的位置。最后，我们表明，使用这种基于IRT的新方法产生的TBI严重程度得分逐渐预测了经典临床（轻度，中，严重或国际任务）预后和分析TBI（影响）分类方法的临床试验的功能结果。我们的调查结果直接为正在进行的国际努力提供了完善和部署新的务实的，经验上支持TBI的策略，同时说明了一种可能有助于发展其他疾病的分期系统有用的策略。
独立数据驱动的公正科学目标...
报告中提到的橙色账面价值或任何定价或估值是一种指示定价，它是基于Droom或其官方/合伙人/合作伙伴/子公司的专有专利方法生成的。车辆的实际价格可能会根据车辆的实际状况和其他几个参数而有所不同。droom不能对依靠本报告造成的任何损失或负债负责
堪培拉大学通过Nutanix增强了数据驱动的学习和研究。
©2024 Nutanix，Inc。保留所有权利。Nutanix，Nutanix徽标以及本文提到的所有产品和服务名称是美国和其他国家的Nutanix，Inc。的注册商标或商标。此处提到的所有其他品牌名称仅用于识别目的，可能是其各自持有人的商标。UniversityOfcanberra-Case研究24Q3 03042024
记忆诊所环境中萎缩异质性和进展的可推广数据驱动模型
记忆诊所患者是代表各种病理衰老的各种病因的异质种群。尚不清楚如先前在阿尔茨海默氏病患者中所描述的那样，在这组老年人中，脑萎缩的时空进展模式是否普遍且具有临床意义。为了揭示不同的萎缩亚型，我们将亚型和阶段推断（sovera）算法应用于来自Delcode队列中813名参与者的基线结构MRI数据（平均值±标准偏差，年龄，年龄= 70.67±6.07年，52％女性）。参与者的认知能力下降（n = 342），轻度认知障碍（n = 118）或阿尔茨海默氏症类型的痴呆症（n = 68）的认知认知下降（n = 342），轻度认知障碍（n = 118）或痴呆症（n = 68）。萎缩亚型。PACC-5在长达240周内进行了PACC-5轨迹。测试基线萎缩亚型和阶段是否在明显的认知障碍之前预测了临床创伤，我们分析了PACC-5轨迹和轻度认知障碍的认知障碍率的认知障碍率和主观认知能力下降的人。边缘 - 优势和海马育萎缩亚型。边缘 - 主导萎缩无处不在影响内侧颞叶，其次是进一步的颞区，最后是其余的皮质区域。海马比萎缩最初发生在基线时，该亚型与年龄更大，阿尔茨海默氏病生物标志物水平，APOE ϵ4 Carrihersip和宽松的认知障碍有关。
数据驱动的企业：数据掌握的路径
他们的非技术基础（文化，道德护栏，治理机制以及法律和监管框架）。超过一半（56％）认为自己在技术基础（数据，技术，基础架构和技术技能）上成熟。我们还研究了生成AI的兴起及其对数据操作的影响。我们发现，有60％的组织已经实施了基于企业数据的生成AI计划的早期概念证明（POC）。但是，有75％的数据主管将生成AI POC的大规模部署是一个重大挑战。例如，只有42％的数据主管具有训练生成AI模型的所需数据。与2020年相比，随着数据驱动的企业，随着数据驱动的企业的比例，随着数据驱动的企业的比例，随着数据驱动的企业的广度，数据驱动的企业的规模增加了。
数据驱动系统中可解释的AI的隐私影响
抽象的机器学习（ML）模型，明显强大，缺乏解释性。缺乏透明度，通常被称为ML模型的黑匣子性质，破坏了信任，并敦促需要提高其解释性的努力。可解释的AI（XAI）技术通过提供框架和方法来解释这些复杂模型的内部决策过程，以应对这一挑战。诸如反事实解释（CF）和特征重要性之类的技术在实现这一目标中起着至关重要的作用。此外，高质量和多样化的数据仍然是强大和可信赖的ML应用程序的基础元素。在许多应用中，用于训练ML和XAI解释器的数据包含敏感信息。在这种情况下，可以使用许多隐私技术来保护数据中的敏感信息，例如差异隐私。随后，由于其反对目标，XAI与隐私解决方案之间发生了冲突。由于XAI技术为模型行为提供了推理，因此它们揭示了相对于ML模型的信息，例如其决策边界，特征值或深度学习模型的梯度，当解释暴露于第三实体时。攻击者可以使用这些解释来启动隐私违反攻击，以执行模型提取，推理和会员攻击。这个难题强调了在理解ML决策和保护隐私之间找到正确平衡的挑战。
数据驱动的企业：数据掌握的路径
他们的非技术基础（文化，道德护栏，治理机制以及法律和监管框架）。超过一半（56％）认为自己在技术基础（数据，技术，基础架构和技术技能）上成熟。我们还研究了生成AI的兴起及其对数据操作的影响。我们发现，有60％的组织已经实施了基于企业数据的生成AI计划的早期概念证明（POC）。但是，有75％的数据主管将生成AI POC的大规模部署是一个重大挑战。例如，只有42％的数据主管具有训练生成AI模型的所需数据。与2020年相比，随着数据驱动的企业，随着数据驱动的企业的比例，随着数据驱动的企业的比例，随着数据驱动的企业的广度，数据驱动的企业的规模增加了。
组织者特殊展览数据驱动：R＆D DX区
・材料信息学（材料发现/财产预测/第一个原则计算等）・过程信息学（过程发现/实时传感/过程模拟等）・相关技术（自主发现系统/高通量实验以及AI机器人/分析，评估和测量技术）等。