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World File Search System整合素
唐氏综合症生物银行财团：透视
flnc是扩张和肥厚性疾病中最突变的基因之一。然而，丝蛋白C在哺乳动物心脏中的确切作用尚不清楚。在这项研究中，我们证明了FLNC全球（FLNC GKO）和心肌细胞特异性敲除（FLNC CKO）小鼠在子宫内因严重破裂的心室心肌而死亡，这表明fILAMin C需要维持哺乳动物心脏心肌的结构性完整性。与普遍认为Filamin C充当整联蛋白灭活蛋白的普遍看法，我们观察到β1整合素的激活特别是在FLNC GKO小鼠的心肌中。尽管从心肌细胞中删除β1整联蛋白并未概括FLNC敲除小鼠中心脏破裂表型，从而删除了β1整合素和丝霉素C的心肌细胞导致心脏破裂比单独删除丝胺C更严重。我们的结果表明，丝蛋白C与β1整合蛋白一致合作，以维持哺乳动物心脏发育过程中肌酸的结构完整性。
德比郡联合区域处方委员会 (...
TNF 抑制剂治疗失败或 TNF 抑制剂 CI 或不耐受？应从最便宜的药物开始治疗：• Upadacitinib (JAK1) (TA905) 或 • Ustekinumab 生物仿制药 (IL12/23) 12 周一次是经济实惠的选择 (TA456)（参见给药时间表）或 • Vedolizumab SC/IV（抗整合素）(TA352) 或 • Risankizumab IV/SC (IL23) (TA888)
通过基于工程化套索肽的强效和选择性双重 αvβ6/8 抑制剂克服免疫检查点抑制剂耐药性
肿瘤微环境 (TME) 中的整合素 v 6 和 v 8 已被证实能激活免疫抑制 TGF- ，这是一系列肿瘤对免疫检查点抑制剂产生耐药性的重要机制。在本研究中，我们展示了套索肽作为设计新疗法的多功能支架的效用。通过结合表位扫描、计算设计和定向进化，设计了一系列高效且选择性的双重 v 6/8 抑制剂。几种类似物，如套索肽 36 和 47 ，已被充分表征，并报告了物理化学、体外药理学和体内数据。套索肽 47 是 36 的一种半衰期延长衍生物，与检查点抑制剂联合使用时，已被证实可强烈增强小鼠抗 mPD-1 耐药肿瘤的敏感性。研究表明，47/抗 mPD-1 组合可在三阴性乳腺癌和卵巢癌小鼠模型中阻止肿瘤生长并使肿瘤消退。因此，TME 中表达的 v 6/8 整合素的双重抑制代表了一种有前途的肿瘤特异性策略，可克服 TGF- 驱动的耐药性并增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤功效。_________________________________________________
牙本质唾液磷酸蛋白信号...
牙本质生成始于成牙本质细胞，成牙本质细胞合成并分泌非胶原蛋白 (NCP) 和胶原蛋白。当牙本质受伤时，牙髓祖细胞/间充质干细胞 (MSC) 可以迁移到受伤区域，分化为成牙本质细胞并促进反应性牙本质的形成。牙髓祖细胞/MSC 分化在给定的生态位中受到控制。在牙齿 NCP 中，牙本质唾液酸磷蛋白 (DSPP) 是小整合素结合配体 N 连接糖蛋白 (SIBLING) 家族的成员，该家族的成员具有共同的生化特征，例如 Arg-Gly-Asp (RGD) 基序。DSPP 表达具有细胞和组织特异性，在成牙本质细胞和牙本质中高度常见。DSPP 突变会导致遗传性牙本质疾病。 DSPP 在蛋白水解作用下被催化成牙本质糖蛋白 (DGP)/唾液酸蛋白 (DSP) 和磷蛋白 (DPP)。DSP 进一步加工成活性分子。DPP 包含 RGD 基序和丰富的 Ser-Asp/Asp-Ser 重复区。DPP-RGD 基序与整合素 αVβ3 结合，并通过丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和粘着斑激酶 (FAK)-ERK 通路激活细胞内信号传导。与其他 SIBLING 蛋白不同，DPP 在某些物种中缺乏 RGD 基序。然而，DPP Ser-Asp/Asp-Ser 重复区与磷酸钙沉积物结合，并通过钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII) 级联促进羟基磷灰石晶体生长和矿化。DSP 缺乏 RGD 位点，但含有信号肽。信号域的三肽与内质网内的货物受体相互作用，促进 DSPP 从内质网运输到细胞外基质。此外，DSP 的中间和 COOH 末端区域与细胞膜受体、整合素 β6 和闭合蛋白结合，诱导细胞分化。本综述可能揭示 DSPP 在牙发生过程中的作用。
科学期刊
血管生成素样 4 (ANGPTL4) 是一种参与脂蛋白代谢的关键蛋白质，具有多种作用。Angptl4 与糖尿病肾病之间存在关联；然而，这种关联尚未得到充分研究。我们发现足细胞和小管特异性 ANGPTL4 都是糖尿病中至关重要的纤维化分子。糖尿病会加速对照小鼠的纤维化表型，但不会加速 ANGPTL4 突变小鼠的纤维化表型。在 ANGPTL4 突变小鼠中观察到的保护作用与干扰素基因通路激活刺激因子的减少、促炎细胞因子的表达、上皮-间质转化和内皮-间质转化的减少、线粒体损伤的减少以及脂肪酸氧化的增加有关。从机制上讲，我们证明足细胞或小管分泌的 Angptl4 与整合素 β 1 相互作用并影响二肽基-4 与整合素 β 1 之间的关联。我们证明了靶向药物疗法的效用，该疗法可特异性抑制肾脏中的 Angptl4 基因表达并保护糖尿病肾脏免受蛋白尿和纤维化的影响。总之，这些数据表明足细胞和小管衍生的 Angptl4 在糖尿病肾脏中具有纤维化作用。
文章不一致的基因组组装极大地改变了单细胞 RNA 测序数据的解释，而新型整合素可以缓解这一问题
读取以映射和比对到单个参考基因组。使用墨西哥虾夷扇贝，本研究强调了当与两个不同的可用基因组组装比对时，来自同一样本的单细胞数据集的解释如何变化。我们发现，与不同的组装比对时，检测到的细胞数量和表达基因有很大不同。当将基因组组装与其各自的注释单独使用时，细胞类型识别会混淆，因为一些经典的细胞类型标记是组装特异性的，而其他基因在两个组装之间显示出不同的表达模式。为了克服多基因组组装带来的问题，我们建议研究人员与每个可用的组装比对，然后整合结果数据集以生成最终数据集，其中可以同时使用所有基因组比对。我们发现这种方法提高了细胞类型识别的准确性，并通过捕获所有可能的细胞和转录本最大限度地增加了可以从我们的单细胞样本中提取的数据量。随着 scRNAseq 变得越来越广泛，单细胞社区必须意识到基因组组装比对如何改变单细胞数据及其解释，尤其是在审查非模型生物的研究时。
含 RGD 延伸肽的构象动力学
摘要：RGD 是用于生物材料中促进细胞粘附的大量三肽的例子，但游离或表面结合的 RGD 三肽的效力比天然蛋白质中的 RGD 结构域低几个数量级。我们设计了一组长度不等的肽，由中心三个残基为 RGD 的纤连蛋白片段组成，以便在不改变结合位点化学环境的情况下改变它们的构象行为。利用这些肽，我们测量了活性位点的构象动力学和瞬态结构。我们的研究揭示了侧翼残基如何影响构象行为和整合素结合。我们发现结合位点的无序对 RGD 肽的效力很重要，并且 RGD 位点附近的瞬态氢键会影响肽的能量景观粗糙度和肽结合。这种现象与长程折叠相互作用无关，有助于解释为什么短结合序列（包括 RGD 本身）不能完全复制细胞外基质蛋白的整合素靶向特性。我们的研究强调肽结合是一个整体事件，在设计功能性生物材料的肽表位时，应考虑比直接参与结合的片段更大的片段。■ 简介
419 rVCG-MECA 疫苗肌肉注射免疫...
人群：用 EPA 和 12-HEPE 处理健康人类捐献者的清洗血小板或富含血小板的血浆，以评估其抑制血小板活化的能力。用针对血管损伤止血反应不同步骤的激动剂刺激血小板。分析了血小板聚集、致密颗粒分泌、整合素 α IIb β 3 和 P-选择素的表面表达以及血凝块回缩。为了评估通过 G α s-GPCR 和蛋白激酶 A 活性的信号传导，在用 EPA 或 12-HEPE 处理后，通过蛋白质印迹检查血管扩张刺激磷蛋白 (VASP) 的磷酸化。结果/预期结果：EPA 和 12-HEPE 剂量依赖性地抑制胶原蛋白和凝血酶诱导的血小板聚集。此外，与 EPA 相比，12-HEPE 更能有效地减弱致密颗粒分泌和血小板活化标志物整合素 α IIb β 3 和 P-选择素的表面表达。用 EPA 处理的血浆延迟了凝血酶诱导的血凝块回缩，而 12-HEPE 没有影响。此外，用 12-HEPE 处理会增加 VASP 的磷酸化，表明它可以通过激活二十烷酸 G α s-GPCR 发出信号。讨论/意义：在这里，我们首次表明 EPA 通过其 12-LOX 代谢物 12-HEPE 直接抑制血小板活化。这些发现进一步深入了解了 EPA 的心脏保护作用的潜在机制。更好地了解当前的 PUFA 补充剂可以为心血管疾病的治疗和预防提供信息。
评估重组侵入性，非致病性大肠杆菌作为针对细胞内病原体Brucella
我们的方法利用非病原性大肠杆菌在递送和呈递抗原时模仿细胞内病原体的布鲁氏菌融合体来刺激TH1和CTL反应。大肠杆菌通常是细胞外的，而布鲁氏菌是细胞内细菌。因此，我们启动了大肠杆菌（DH5α），以表达含有耶尔森氏菌的INV基因的质粒，单核细胞增生李斯特氏菌的基因和HLY基因[31]。通过结合αβ1-整合素异二聚体来引入宿主细胞的大肠杆菌侵袭。整合素的聚类后，Inva-sin激活了信号级联。一种信号通路会导致局灶性粘附组分的激活，包括SRC，局灶性粘附激酶和细胞乳蛋白蛋白，导致形成伪足，使细菌吞噬细菌进入宿主细胞。侵入蛋白与β1-整合蛋白的结合是必要的，并且足以诱导细菌的吞噬，即使是非专业的吞噬细胞。第二个途径，包括Rac1，NF-κB的激活和有丝分裂原激活的蛋白激酶，导致促炎细胞因子的产生[32]。互隔化后，将大肠杆菌带入发生细菌裂解的吞噬体/溶酶体。HLY基因产物以及其他细菌蛋白被释放到乳胶囊泡中。硫酸激活的Hly，也称为李斯特氏蛋白酶O（LLO）是一种在低pH值下的结合和孔形吞噬体膜的孔形成细胞溶胶蛋白酶。此批判步骤将抗原从大肠杆菌出口到细胞质细菌的细胞质含量可以通过LLO产生的孔中逃脱到乳腺细胞的胞质区室。
大脑粘附机制的物理化学原理
摘要：大脑通过突触连接的神经元电路和网络的功能。这种类型的连接可能是由于物理力而存在的，这些力量相互作用以稳定大脑中的局部接触。粘附是一种基本的物理现象，允许不同的层，相和组织连接。同样，突触连接通过专门的粘附蛋白稳定。本综述讨论了粘附的基本物理和化学特性。细胞粘附分子（CAM）将讨论细胞粘附分子（IGSF）的钙粘蛋白，整合素，选择蛋白和免疫球蛋白家族（IGSF），并将在生理和病理学脑功能中的作用。最后，将描述凸轮在突触中的作用。此外，还将提出研究大脑粘附的方法。