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对糖尿病的心血管结局试验的解释新药
摘要糖尿病的发生率在全球范围内不断增加，导致了相当大的社会经济负担。使用传统糖尿病药物的血糖控制可防止微血管并发症；但是，没有客观的证据表明它可以防止大血管并发症。在21世纪，人们担心严格的血糖控制和糖尿病药物罗斯列酮可能会增加死亡率。这导致美国食品药品监督管理局建立指南，要求对新糖尿病药物的主要终点进行心血管结局试验（CVOT）（CVOTS）（CVOTS）。从那时起，已经报告了20个CVOT。二肽基肽酶4抑制剂不会增加心血管疾病的发生率；但是，萨克西列汀增加了心力衰竭的风险。葡萄糖共转运蛋白抑制剂（SGLT2IS）和类似胰高血糖素的肽1受体激动剂（GLP-1RAS）不仅具有经过证明的心血管安全性，而且还通过减少心血管疾病的发生率显示出超出预期的结果。此外，据报道SGLT2I可明显预防心力衰竭和肾脏疾病。仅观察到长效剂的GLP-1RA降低3-P MACE。长效GLP-1RA也显着降低了肾脏终点。但是，GLP-1RA未观察到针对心力衰竭的预防作用。两种药物对心血管疾病和肾脏疾病的预防作用似乎与血糖控制无关。总而言之，基于CVOT结果，有必要在糖尿病患者的患者中积极开处方SGLT2IS和GLP-1RA，以防止心血管疾病。
人工智能（AI）新药开发的国内外现状及挑战
作者：Sanchez-Lengeling，Benjamin 和 Alan Aspuru-Guzik，“使用机器学习进行逆向分子设计：物质工程的生成模型。”科学 361.6400 (2018): 360-365
附件‘A’ 批准用于……的新药（r-DNA来源）清单
1) 纯合子家族性高胆固醇血症：依洛尤单抗适用于与其他降脂疗法联合治疗纯合子家族性高胆固醇血症的成人和12岁及以上的青少年。 2) 高胆固醇血症和混合性血脂异常：依沃库单抗适用于原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合性血脂异常的成年人，作为饮食的辅助手段： □ 与他汀类药物联合使用或与他汀类药物和其他降脂疗法联合使用，用于使用最大耐受剂量的他汀类药物仍无法达到 LDL-C 目标的患者，或 □ 单独使用或与其他降脂疗法联合使用，用于对他汀类药物不耐受或禁忌使用他汀类药物的患者。, 3) 依沃库单抗适用于已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（心肌梗死、中风或外周动脉疾病）的成年人，通过降低 LDL-C 水平来降低心血管风险，作为纠正其他风险因素的辅助手段： □ 与最大耐受剂量的他汀类药物联合使用，无论是否联合其他降脂疗法，或
2010 年至 2019 年新药批准的证据
1 科学与工业融合中心，自然与应用科学系、数学科学系和管理系，本特利大学，马萨诸塞州沃尔瑟姆。通讯作者：Fred D. Ledley，科学与工业融合中心，本特利大学 Jennison Hall 143，175 Forest Street，马萨诸塞州沃尔瑟姆 02452。电话：781.891.2046；电子邮件：fledley@bentley.edu。本特利大学科学与工业融合中心 www.bentley.edu/sciindustry @sciindustry 新经济思维研究所通过向本特利大学提供资助为本研究提供资金。美国国家生物医学研究基金会通过向本特利大学提供资助为本研究提供了额外资金。作者谨感谢 Kevin Zhang、Prateet Shah、Zoe- Folchman-Wagner 博士、Andrew Acevedo 博士、Franklin Bright 博士、Nusrat Rahman 博士、Clifton Chow 和 Juliana Harrison 的贡献，以及 Heidi Williams 博士生成的数据，以及与 Bill Lazonick 博士、Öner Tulum 博士、Michael Boss 博士和 Nancy Hsiung 博士的讨论。Prateet Shah 提交了本研究的部分内容，以满足本特利大学 (2020 年 5 月) 的荣誉顶点项目要求。作者报告没有利益冲突。这项工作没有获得 NIH 的资助。
社论：对抗抗菌抗性的新药，方法和策略
多药的生物（MDROS）是微生物，主要是细菌，它们对一种或多种类类的抗菌剂和某些抗生素具有抗性。因此，不再使用抗生素来杀死这些微生物。mdros，包括但不限于甲基甲基蛋白的金黄色葡萄球菌（MRSA），抗性霉素的肠球菌（VRE），产生甲状腺素酶的肠杆菌科和产生革兰氏阴性菌属的甲状腺素酶，以及产生革兰氏阴性菌的细菌。它们还包括大肠杆菌和克雷伯菌肺炎，鲍曼尼杆菌杆菌，以及诸如stenotrophomonas mattophilia的生物（Siegel等，2006）。根据世界卫生组织（WHO）的说法，MDRO是日益严重的威胁，在全球范围内构成了重要的公共卫生风险（Chan，2017年）。多药耐药性细菌病原体是最终的威胁，这需要应对细菌感染的新政策必要。美国疾病控制与预防中心报告[CDCP]（2013）（Chambers and Deleo，2009年），美国抗铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌感染了200万个人。在治疗环境中，抗菌耐药性是指微生物防止药物对其作用的能力。如果对此一无所有，到2050年，这将是死亡率的主要原因。细菌具有一种自适应机制，可帮助它们在充满挑战的情况下发展和忍受。抗生素就是一种压力源。已经发现，在抗生素污染的环境中，许多细菌会膨胀。细菌中耐药性决定因素的存在是生物体生存抗生素应激能力的主要原因。细菌既获得抗生素应激的固有特性，又具有内在特性。由于细菌自然合成了抗生素和抗生素耐药性酶，因此合成和耐药机制将共同进化是有道理的。在土壤中，产生抗生素的微生物与其他生物共存，抗生素的耐药性由于进化压力的增加而发展（Iskandar等，2022）。产生细菌的抗生素中存在的耐药性决定因素，这些抗生素具有临床分离株中直系同源物的概念。抗菌抗性已成为主要的威胁。当细菌暴露于环境中的抗生素时，在细菌中会形成选择性压力，从而导致基因的进化抗生素耐药性。
新药研发和抗菌素耐药性 mod spec 2022-23
Moodle 上的模块专用站点允许学生访问讲座笔记和讲座期间使用的幻灯片副本。在适当的情况下，讲座会被录制并在 Moodle 上提供。在 Moodle 上发布的所有材料（包括基于计算机的课程）都已尽可能地开放。LSHTM Moodle 可供尽可能广泛的受众使用，无论其有何种特殊需求或残障。更多详细信息请参阅 Moodle 可访问性声明，该声明也可在 Moodle 页面的页脚中找到。所有学生都可以使用“SensusAccess”软件，该软件允许将文件转换为其他格式。学生支持服务可以根据需要为学生安排学习或评估调整。详细信息以及如何请求支持，请参阅 LSHTM 残障人士支持页面。
LadRx 计划根据 505(b)(2) 提交 Aldoxorubicin 的新药申请
加利福尼亚州洛杉矶，2024 年 12 月 11 日 – (BUSINESS WIRE) – LadRx Corporaion (OTCQB: LADX)（“LadRx”或“公司”）是一家专注于研究和开发挽救生命的癌症疗法的生物制药创新者，该公司欣然宣布，公司正在根据 FDA 第 505(b)(2) 条的规定重新启动寻求阿霉素上市批准的流程。505(b)(2) 途径旨在用于一种新的药物组合物，其活性成分与美国食品药品管理局 (FDA) 之前批准的药物的活性成分相同。鉴于肿瘤靶向药物阿霉素的有效成分是已上市的药物阿霉素，因此阿霉素可采用 505(b)(2) 途径，并且通过依赖阿霉素的非临床和临床数据历史来证明其有效性和安全性，大大减轻了将阿霉素推向市场的监管负担。此外，已获得某些罕见疾病孤儿药资格认定的药物（如阿霉素）的市场独占权也适用于通过 505(b)(2) 新药程序批准的药物。 2017 年，在 LadRx 与 FDA 进行讨论后（见 2017 年 6 月 8 日的公告），LadRx 开始收集数据，以支持根据 505(b)(2) 条款批准用于治疗软组织肉瘤的阿霉素上市。在这项工作进行期间，LadRx 与 Nantcell, Inc. 签订了许可协议（见 2017 年 6 月 8 日的公告），从而停止了 505(b)(2) 流程。随着 LadRx 与 NantCell 之间的阿霉素许可协议于 2024 年 6 月终止，LadRx 重新获得了对阿霉素的控制权。 LadRx 已重启 505(b)(2) 程序，以获得治疗软组织肉瘤的阿霉素的上市许可。LadRx 预计该程序将包括一些动物桥接研究，以弥合阿霉素和阿霉素之间的数据，但预计不会进行额外的人体临床研究。在获得额外资金的前提下，LadRx 计划在 2025 年中期向 FDA 申请举行一次 NDA 前会议，以确认公司与 FDA 在 2017 年对外授权阿霉素之前讨论过的要求。完成 NDA 相关活动以及随后的营销申请和批准取决于 FDA 的同意和获得额外资金，但这两者都无法保证。LadRx 首席执行官 Stephen Snowdy 博士评论道：“饱受癌症困扰的患者应该得到科学所能提供的最佳治疗。特别是在肉瘤方面，肿瘤学家与我们分享了这类患者群体仍然存在的重大未满足需求。我们认为，阿霉素将为肿瘤学家的武器库增添一种有价值的治疗方法。LadRx 和 FDA 之间的对话让我们备受鼓舞，我们认为计划中的 505(b)(2) 审批途径是合适的，如果成功，将代表一种快速且低成本的阿霉素上市途径，无需进一步的人体临床研究。结合我们已进入临床阶段的肿瘤靶向药物 LADR-7 和几种临床前资产，我们拥有大量机会，可能帮助那些患有实体瘤的人
附件‘B’批准用于……的新药清单（r-DNA来源）
未曾用甲氨蝶呤治疗的成人进行性类风湿性关节炎。 □依那西普单独使用或与甲氨蝶呤联合使用，已被证明可以降低 X 射线测量的关节损伤进展速度并改善身体功能。幼年特发性关节炎 (JIA) – □治疗对甲氨蝶呤反应不足或已证明不耐受甲氨蝶呤的 2 岁以上儿童和青少年的多关节炎（类风湿因子阳性或阴性）和扩大性少关节炎。□治疗对甲氨蝶呤反应不足或已证明不耐受甲氨蝶呤的 12 岁以上青少年的银屑病关节炎。□治疗对常规疗法反应不足或已证明不耐受常规疗法的 12 岁以上青少年的肌腱炎相关关节炎。□尚未对 2 岁以下儿童进行依那西普研究。银屑病关节炎（PsA）-治疗成人活动性和进行性银屑病关节炎，当对先前的抗风湿药物治疗反应不足时。依那西普已被证明可以改善银屑病关节炎患者的身体功能，并降低多关节对称亚型银屑病患者的外周关节损伤进展速度（通过 X 射线测量）。中轴型脊柱关节炎强直性脊柱炎 (AS)-治疗对常规疗法反应不足的严重活动性强直性脊柱炎成人。非放射学中轴型脊柱关节炎 (nr-AxSpA)-治疗对非甾体类药物反应不足的严重非放射学中轴型脊柱关节炎成人，其客观炎症体征为 C 反应蛋白 (CRP) 升高和/或磁共振成像 (MRI) 证据
附件‘B’批准用于……的新药清单（r-DNA来源）
未曾用甲氨蝶呤治疗的成人进行性类风湿性关节炎。 □依那西普单独使用或与甲氨蝶呤联合使用，已被证明可以降低 X 射线测量的关节损伤进展速度并改善身体功能。幼年特发性关节炎 (JIA) – □治疗对甲氨蝶呤反应不足或已证明不耐受甲氨蝶呤的 2 岁以上儿童和青少年的多关节炎（类风湿因子阳性或阴性）和扩大性少关节炎。□治疗对甲氨蝶呤反应不足或已证明不耐受甲氨蝶呤的 12 岁以上青少年的银屑病关节炎。□治疗对常规疗法反应不足或已证明不耐受常规疗法的 12 岁以上青少年的肌腱炎相关关节炎。□尚未对 2 岁以下儿童进行依那西普研究。银屑病关节炎（PsA）-治疗成人活动性和进行性银屑病关节炎，当对先前的抗风湿药物治疗反应不足时。依那西普已被证明可以改善银屑病关节炎患者的身体功能，并降低多关节对称亚型银屑病患者的外周关节损伤进展速度（通过 X 射线测量）。中轴型脊柱关节炎强直性脊柱炎 (AS)-治疗对常规疗法反应不足的严重活动性强直性脊柱炎成人。非放射学中轴型脊柱关节炎 (nr-AxSpA)-治疗对非甾体类药物反应不足的严重非放射学中轴型脊柱关节炎成人，其客观炎症体征为 C 反应蛋白 (CRP) 升高和/或磁共振成像 (MRI) 证据
基于SMILES的分子生成模型在新药设计中的应用
在人类与疾病的长期斗争中，药物发挥着越来越重要的作用。药物发现是识别潜在的新治疗实体的过程，而药物设计是基于对生物靶标的了解寻找新药物的过程，涉及分子的设计（Zhou and Zhong，2017）。药物发现和设计一直面临障碍，因为需要大量的人力、物力和财力。随着人工智能在图像处理、模式识别和自然语言处理等领域的成功（Xie et al.，2022），深度生成模型在药物发现领域引起了广泛关注，同时在分子设计优化领域也展现出良好的应用前景。当使用生成模型生成分子时，其实质是学习训练集中分子的分布，然后生成与训练集中分子相似但不同的分子。结合进化算法或强化学习，可以进一步优化生成分子的性质（Tong et al.，2021；Tan et al.，2022a）。生成模型中的分子表示可以有多种形式，包括简化的分子输入行输入系统（SMILES）、分子图等。生成模型大致可分为五类，包括循环神经网络（RNN）、自编码器（AE）、生成攻击网络（GAN）、Transformer和结合强化学习（RL）的生成模型（Bhisetti and Fang，2022），如图1A所示。其中基于文本序列的分子生成模型（SMILES）应用最为广泛。本文简单介绍基于最新的文本序列分子设计（SMILES）的深度生成模型的基本原理及应用，以便读者了解深度生成模型并将其更好地运用在药物分子设计中。