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抑制无义介导的 mRNA 衰变可降低...
无义介导的 mRNA 衰变 (NMD) 是一种真核 RNA 衰变途径，在细胞应激反应、分化和病毒防御中发挥作用。它在基因表达的质量控制和转录后调控中发挥作用。NMD 也已成为癌症进展的调节剂，尽管现有证据支持其既是肿瘤抑制因子又是促肿瘤发生因子，具体取决于模型。为了进一步研究 NMD 在癌症中的作用，我们在 HT1080 人纤维肌瘤细胞系中敲除了 NMD 因子 SMG7，从而抑制了 NMD 功能。然后，我们比较了亲本细胞系、SMG7 敲除细胞系和我们重新引入 SMG7 两种亚型的拯救细胞系的致癌特性。我们还测试了一种抑制 NMD 因子 SMG1 的药物的效果，以区分 NMD 依赖性效应和假定的 NMD 非依赖性 SMG7 功能。使用基于细胞的分析和小鼠异种移植肿瘤模型，我们发现抑制 NMD 功能会严重损害致癌表型。分子通路分析表明，抑制 NMD 会大大降低基质金属蛋白酶 9 (MMP9) 的表达，而 MMP9 的重新表达会部分挽救致癌表型。由于 MMP9 促进癌细胞迁移和侵袭、转移和血管生成，其下调可能有助于降低 NMD 抑制细胞的致瘤性。总之，我们的结果凸显了 NMD 抑制作为一种治疗方法的潜在价值。
新兴技术抑制无义突变
摘要：无义突变通常是由单核苷酸替换引起的，该替换将基因编码区内的有义密码子（编码氨基酸）更改为无义或过早终止密码子 (PTC)。无义突变的影响是双重的：(1) 含有 PTC 的 mRNA 被一种称为无义介导的 mRNA 衰变 (NMD) 的监视途径降解；(2) 蛋白质翻译在 PTC 密码子处过早停止，因此不会产生功能性全长蛋白质。因此，无义突变导致大量人类疾病。无义抑制是一种旨在纠正数百种遗传疾病缺陷并逆转疾病表型和状况的策略。虽然大多数临床试验都是用小分子进行的，但对更安全且适用于个性化医疗的序列特异性修复方法的需求日益增加。在这里，我们讨论了传统策略和新技术的最新进展。尽管其中仍有一些局限性和挑战需要克服，但其中一些疗法很快将作为无意义疗法在临床试验中进行测试。