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质子泵抑制剂（PPIS）的Jurkat T淋巴细胞凋亡诱导
凋亡（通常称为程序性细胞死亡）不断发生在人类中。随着癌细胞的酸度增加，诱发了凋亡。在健康细胞中，质子泵蛋白允许H +离子渗透到细胞膜，从而调节pH值。然而，质子泵抑制剂（PPI），例如奥美拉唑，防止质子运动，导致pH调节。在先前的研究中，奥美拉唑诱导了Jurkat T淋巴细胞的细胞死亡；但是，尚无证实细胞是通过细胞凋亡或通过坏死而死亡的，而细胞爆发。通过使用膜联蛋白-V染色，可以测量奥美拉唑，右氯唑唑和埃索美吡唑对凋亡诱导的影响。细胞死亡。右兰索拉唑和埃索美拉唑在18小时时均达到100％的凋亡，表明它们具有较早的凋亡激活点。为了测量细胞活力的程度，通过用小钙蛋白 - 乙酰氧基甲基（AM）染料染色细胞来测量胞质酯酶活性。Jurkat细胞暴露于Omeprazole，Dexlansoprazole和Esomeprazole六个小时，并监测30小时以测量生存能力。阿霉素是一种已知的化学治疗性，在测试凋亡诱导和生存力时也被用作阳性对照。使用荧光显微镜成像时，由于膜联蛋白V-FITC的结合而导致凋亡荧光的任何细胞以及由于PI的结合而导致的坏死细胞荧光。用钙软蛋白AM（如果细胞荧光，它们）被认为是可行的，而非荧光细胞被认为是坏死的。在30小时的标记下，右倾角唑的生存力最小（40.0±3.5％的细胞可行），其次是阿霉素（62.9±1.8％），埃索美普唑（66.2±1.6％）和欧洲普拉唑（69.29±2.01％）（69.29±2.01％），在比较（71％）中（71％）（71％）。右兰索拉唑的生存能力低，表明需要使用相同的PPI和暴露方法进行毒性研究，以确定最佳药物浓度。奥美拉唑和埃索美瑞唑的最佳浓度为1 µm，右兰索拉唑啉为0.5 µm。未来的研究包括使用膜联蛋白V-FITC和碘化丙啶（PI）染料在确定浓度下测试细胞死亡方法。
89Zr-DFO-Azepin 的光诱导放射合成
在 PET 或放射免疫治疗的诊断和放射治疗药物的开发中，快速获取放射性标记抗体的方法至关重要。人类肝细胞生长因子受体 (c-MET) 信号通路在包括胃癌在内的几种恶性肿瘤中失调，是药物发现中的重要生物标志物。在这里，我们使用光放射化学方法直接从完全配制的药物 (MetMAb) 开始生产 89 Zr 放射性标记的 onartuzumab（一种单价抗人 c-MET 抗体）。方法：在含有 89 Zr-草酸盐、光活性螯合物去铁胺 B (DFO) - 芳基叠氮化物 (DFO-ArN 3 ) 和 MetMAb 的一锅反应中同时进行 89 Zr 放射性标记和蛋白质结合，得到 89 Zr-DFO-azepin-onartuzumab。作为对照，使用预纯化的 onartuzumab 和 DFO-Bn-NCS，通过常规两步工艺制备 89 Zr-DFO-苄基 Bn-异硫氰酸酯 Bn-NCS-onartuzumab。使用尺寸排阻法纯化放射性示踪剂，并通过放射色谱法进行评估。研究了人血清中的放射化学稳定性，并使用 MKN-45 胃癌细胞通过细胞结合试验确定了免疫反应性。对带有皮下 MKN-45 异种移植瘤的雌性无胸腺裸鼠进行多个时间点（0 – 72 小时）的 PET 成像。在获得最终图像后进行生物分布实验。通过竞争性抑制（阻断）研究在体内评估了 89 Zr-DFO-azepin-onartuzumab 的肿瘤特异性。结果：初始光放射合成实验在不到 15 分钟的时间内产生了 89 Zr-DFO-azepin-onartuzumab，分离的衰变校正放射化学产率 (RCY) 为 24.8%，放射化学纯度约为 90%，摩尔活度约为 1.5 MBq nmol − 1。反应优化将 89 Zr-DFO-azepin-onartuzumab 的放射化学转化率提高到 56.9% ± 4.1% (n=3)，分离的 RCY 为 41.2% ± 10.6% (n=3)，放射化学纯度超过 90%。采用常规方法生产 89 Zr-DFO-Bn-NCS-onartuzumab，分离 RCY 超过 97%，放射化学纯度超过 97%，摩尔活性约为 14.0 MBq nmol − 1 。两种放射性示踪剂均具有免疫反应性，在人血清中稳定。PET 成像和生物分布研究表明，两种放射性示踪剂均具有较高的肿瘤摄取率。到 72 小时时，89 Zr-DFO-azepin-onartuzumab ( n = 4) 的肿瘤和肝脏摄取量（注射剂量百分比 [%ID]）分别达到 15.37 ± 5.21 %ID g − 1 和 6.56 ± 4.03 % ID g − 1，而 89 Zr-DFO-Bn-NCS-onartuzumab ( n = 4) 的肿瘤和肝脏摄取量分别达到 21.38 ± 11.57 %ID g − 1 和 18.84 ± 6.03 %ID g − 1。阻断实验显示肿瘤摄取量显著降低
颅内B波的生理机制及意义
脑血流 (CBF) 和脑容量的缓慢振荡最近成为一个热门话题，因为这些缓慢振荡与脑内的脑脊液 (CSF) 运动有关，并可能促进血流过脑间质以清除溶质和有毒代谢物，这一过程称为淋巴流动 (1)。颅内 EEG、MRI 血氧水平依赖性 (BOLD) 信号和 CSF 波 (2) 的耦合缓慢同步振荡似乎共同在驱动 CSF 运动方面发挥着关键作用，尤其是在慢波 (delta 波) 睡眠活动期间。此外，这些类型的振荡发生在与颅内 B 波相同的频率范围内，而 B 波也是 CBF 和颅内压 (ICP) 规律同步波动的结果，其来源不明 (3)。这种关联促使我们分析了之前在 B 波期间进行的 MCA 速度和 ICP 的颅内记录中的其他频率参数和波形特征（3），并将它们与已发表的 MRI CBF 慢波测量结果（2、4-9）进行比较，以确定这些实体之间的相似性。颅内压 B 波最初被描述为以每分钟 0.5 到 2 个周期发生的规则重复 ICP 振荡，其来源已证明难以捉摸，其生理作用尚未确定。Lundberg 在他最初的经典论文中评论说，通过检查 B 波的特征及其与其他生理参数的关系，无法就其起源得出明确的结论（10）。一项关于麻醉猫软脑膜动脉的观察性研究描述了同步的 ICP 波和血管直径波动，其发生频率（每分钟 0.5-2 次）与经典 B 波相似，支持周期性血流和血容量波动可能是 ICP B 波原因的观点，但并未给出任何有关其生理功能的迹象（11）。一些早期关于患者和正常受试者的经颅多普勒 (TCD) 超声记录的报告描述了由于 CBF 变化导致的大脑中动脉 (MCA) 速度波动，其频率范围与 Lundberg B 波相同（12、13）。我们报告了 70% 的正常受试者在休息和躺在担架上 1 小时时，MCA 速度波动的频率范围 (0.5-2 次/分钟) 和形式与 Lundberg B 波相似，并且在同一报告中描述了头部受伤患者的同步 MCA 速度和 ICP 振荡，其频率与 B 波相同 (3)。其他研究人员证实了这些结果，并进一步描述了各种环境下 MCA 流速的节律性振荡，包括头部受伤患者、正常休息志愿者以及睡眠期间 (14-18)。一些研究指出，TCD 测得的 B 波发生的频率范围比 Lundberg 在 ICP 记录中指出的更宽，并且频率比我们小组最初描述的更宽（3），因此建议将 B 波频率范围扩大到每分钟 0.33-3 个周期（0.005-0.05 Hz）（18）。其他研究人员报告称，颅内 B 波的频率高达每分钟 4 个周期（0.067 Hz）（19）。最近发表的关于通过功能性（f）MRI 结合 EEG 测量慢周期性 CBF 振荡的描述
2024年饮用水质量报告（2023年...
美国环境保护署（EPA）希望您知道：EPA规定了限制公共供水系统提供的水中某些污染物数量的法规。食品和药物管理局法规为瓶装水中的污染物建立了限制，这必须为公共卫生提供相同的保护。所有饮用水，包括瓶装水，都可以合理地期望至少含有少量的某些污染物。污染物的存在并不一定表明水构成健康风险。可以通过称呼环境保护局的饮用水热线（800-426-4791）来获得有关污染物和潜在健康影响的更多信息。饮用水的来源（自来水和瓶装水）包括河流，湖泊，溪流，池塘，水库，泉水和井。随着水在土地的表面或地面上行进，它溶解了天然存在的矿物质和放射性物质，并且可以因动物的存在或人类活动而捡起物质。可能存在的污染物包括：病毒和细菌等微生物污染物可能来自污水处理厂，化粪池系统，农业牲畜操作和野生动植物。无机污染物（例如盐和金属）可能是由于城市雨水径流，工业或国内废水排放，石油和天然气生产，采矿或耕种而自然发生的或造成的。农药和除草剂可能来自各种来源，例如农业，城市雨水径流和住宅用途。有机化学污染物，包括合成和挥发性有机化学物质，是工业过程和石油生产的副产品，也可能来自加油站，城市雨水径流和化粪池系统。放射性污染物，可能是天然发生的，也可能是石油和天然气生产和采矿活动的结果。有关铅的重要信息：如果存在，则铅的水平升高可能会导致严重的健康问题，尤其是对于孕妇和幼儿而言。饮用水中的铅主要来自与服务线和家庭管道相关的材料和组件。利兹市的水工厂委员会负责提供高质量的饮用水，但无法控制管道组件中使用的各种材料。当您的水坐了几个小时时，您可以通过将水龙水冲洗30秒至2分钟，然后使用水进行饮用或烹饪，从而最大程度地减少铅曝光的可能性。如果您担心水中的铅，则可能希望对水进行测试。有关饮用水中铅，测试方法和步骤以最小化暴露的信息，请从饮用水热线或http://www.epa.gov/safewater/lead中获得。注意：有些人可能比一般人群更容易受到饮用水污染物的影响。免疫受损的人，例如接受化学疗法的癌症患者，进行器官移植的人，艾滋病毒/艾滋病或其他免疫系统疾病的人，一些老年和婴儿可能会受到感染的危险。这些人应该从其医疗保健提供者那里寻求有关饮用水的建议。EPA/CDC指南适当的手段，以减少隐孢子虫和其他微生物污染物感染风险，可从饮用水热线（1-800-426-4791）获得。浊度是水的浑浊。我们监视它，因为它是水质的良好指标。高浊度可能会阻碍消毒剂的有效性。根据ADEM进行的一项研究，并获得了EPA的批准，已发出了对石棉和二恶英监测的全州豁免。因此，不需要监测这些污染物。
屏幕时间在儿童和青少年生活中的后果
多年来，花在屏幕上花费的抽象时间有所增加，尤其是作为娱乐儿童和青少年的一种方式，取代了虚拟世界的社交互动和欢乐时刻，对发展很重要。因此，当该虚拟相互作用的可能后果超过巴西儿科学会建议的最多两小时时，便继续提出注释。从这种解释开始，这项工作的目的是一本参考审查，与屏幕时间恶化的年轻人的身心影响有关。在Google Scholar，Scielo，Medline，EbsCohost平台上找到了用作资源的文献，并在2016年至2022年之间选择了文章。可以得出结论，某些年龄段的屏幕时间不符合建议的屏幕时间，这会导致很多不活动的时间，这与超重，睡眠质量差，抑郁症和焦虑症的增加相关，表明需要那些负责建立更健康常规的人进行干预。关键字：屏幕时间；幼儿；青春期;孩子们;青少年。摘要多年来创建的屏幕上花费的时间，主要是作为招待儿童和青少年的方式，社交替代了互动和欢乐时刻，这对于与虚拟世界的发展很重要。因此，当该虚拟相互作用的可能后果超过巴西儿科学会建议的最多两个小时时，仍然会记下注释。基于此解释，这项工作的目的是一份书目评论，与屏幕时间恶化的年轻人的身心影响有关。在Google Scholar，Scielo，Medline，EBSCohost平台上找到了用作来源的文献，并选择了2016年至2022年之间的文章。可以得出结论，不符合某些年龄段的推荐屏幕时间，这会导致很多时间不活动，这与超重，睡眠质量差，抑郁症和焦虑症的增加相关，这表明需要那些负责建立更健康常规的人进行干预。关键字：屏幕时间；幼儿；青春期;孩子们;青少年。恢复El Tiempo que se pasa con las pantallas ha amumentado conlosaños，校长科莫·科莫·科莫·科莫·恩纳（Como como como como como como como como como）así，continúantomándosenotas sobre las posibles consecuencias de esaInteracción虚拟cuando supera el supera el eelmáximode dos horas do horas diarias rocomendadas por la sociedad brasiledadbrasileñadepediatría。partir de esta exta extaivo de este de este trabajo es unarevisiónbibliográficaficográficareacionada con las con las afectacionesfísicasypsíquicasypsíquicasenjóvenesenjóvenescon tiempo de pantalla exacerbado。lituratura utilizada como fuente seecontróenlas plataformas Google Scholar，Scielo，Medline，EbsCohost，se EscogieronArtículosentre entre entre 2016 y 2022。帕拉布拉斯·克拉夫（Palabras Clave）：tiempo de Pantalla; NiñezTemprana; Adopcencia;尼诺;青少年。可以得出结论认为，某些年龄段的屏幕时间不能满足推荐的屏幕时间，这会导致很多不活跃的时间，这与超重，睡眠质量不佳，抑郁和焦虑症的增加有关，这表明那些负责建立更健康常规的人的干预需要。 div>
2023
2023 年 2 月 11 日星期六 总统研讨会 上午 8:00 - 下午 12:00 海洋宴会厅 5-12 总统研讨会： 主席：哥伦比亚大学 Elizabeth Olson 本次研讨会旨在传达耳朵的基本奇妙之处，以及耳朵和大脑如何共同提供我们的听觉。了解健康耳朵和听觉大脑的运作是理解声音感知如何失效的关键。会议以物理学家 Christopher Shera 关于耳蜗敏感性思想的历史发展的演讲开始。耳蜗动态处理专家 Karl Grosh 将回顾耳蜗力学。Laurel Carney 将讨论耳蜗动力学如何影响神经对声音（包括语音）的反应。Raymond Goldsworthy 将讨论人工耳蜗的历史如何促成现代设备的出现。患有听力损失的作曲家 Richard Einhorn 将讨论他与听力损失的经历，并分享他对现代助听器和个人声音放大系统的了解。最后，黛巴拉·图西将介绍听力损失对全球的影响以及为改善可及性所做的努力。听力是交流的基础。听力损失的影响以及听力修复的影响是深远的。这次研讨会是对这段历史的一次快速回顾 — — 从历史到基础，再到可以、应该和可以做些什么来解决听力健康问题。耳朵、眼睛和 ARO：不同时代的耳蜗功能 Christopher Shera，南加州大学 内耳的耳蜗将空气传播的压力波转换成神经冲动，大脑将其解释为声音和语音。耳蜗是一种蜗牛形状的电液机械信号放大器、频率分析仪和换能器，具有令人惊叹的性能特性，包括对亚原子位移的灵敏度和微秒级的机械响应时间；跨越三个数量级频率的宽带操作；以及 120 dB 的输入动态范围，对应信号能量的百万倍变化。所有这些并非采用最新的硅技术，而是依靠自我维持的生物组织实现的，而生物组织大部分是咸水。耳朵是如何做到的？本演讲将回顾我们认为了解的一些耳蜗工作原理，以及这些想法和 ARO 是如何随着时间而变化的。耳蜗力学综述 Karl Grosh，密歇根大学 哺乳动物的耳蜗对传入的声学信号进行实时时频分析，并将该信息传输到大脑进行处理。正常听力依赖于该器官的机械、电和声学（流体）域精心协调的三部分响应。哺乳动物耳蜗的外毛细胞 (OHC) 是主动过程的纽带，这些过程产生了非线性、生物学上脆弱的耳蜗响应允许声音的感觉和系统在百万倍的激励水平变化下存活。然而，实现这一结果的生物机电反馈控制算法仍未完全理解。在本次演讲中，我们将回顾耳蜗的基本结构功能关系以及将这些基本构建块（例如 OHC 电动性和 OHC 毛束机电转换）转化为生理驱动的完整数学模型的过程。我们将介绍建模的基本挑战，包括三维线性和非线性模型的有效时域模拟。我们讨论并举例说明（通过数值实验）可以改变和研究生物物理相关的模型元素的方式，以解决耳蜗生物物理学的核心问题，例如躯体运动在耳蜗放大中的作用、声发射中的可能流体路径以及耳蜗中的基本非线性。这些实验的最终目标是确定
主任办公室 日期：2025 年 2 月 20 日 致
商业结构火灾 - 蒙哥马利县，2/17/25 - 紧急工作人员被派往商业结构大火，并在SPS Technologies爆炸的商业结构大火，SPS Technologies，Sara Tier II II设施，位于阿宾顿镇高地大街301号。至少有60人从该设施中撤离。大火发出了四个警报，以满足人力和设备需求，其中包括蒙哥马利和雄鹿县危险品小组和泡沫工作队。SEPTA由于沿着轨道的刷火而在其兰斯代尔/Doylestown和Westminster线上暂停了铁路交通。距事件的一英里半径为大约21,000名居民发出了现场命令。所有阿宾顿学区，建筑物和地面以及私立和教区学校的所有学校都关闭了2/18/25。Hazmat船员正在不断监视该地区的空气质量，并告知该位置一英里半径内的任何业务都应保持关闭，直到另行通知为止。蒙哥马利县将其紧急操作中心（EOC）激活，以激活大火。要求建模援助，环境保护局（EPA）3区启动了机构间建模和大气评估中心（IMAAC）团队。没有报告任何伤害。大火在25/25/25的早晨重新点燃，这将额外的消防人员带到了现场，并另外20名警察来协助交通管制。由于烟雾和空气质量的关注，恢复了一英里的住所秩序。向无法通勤到庇护所的居民提供了运输。阿宾顿镇（Abington Township）发布了一个五个街区区域的自愿撤离令，影响了约279户房屋。在美国红十字会，救世军，医疗储备军，蒙哥马利县动物响应小组和蒙哥马利县移动涌现设备库（MSEC）拖车的协助下，建立了一个疏散庇护所。EPA，环境保护部（DEP）和HAZMAT团队正在进行持续的空气监测。消防人员正在监视该结构是否有潜在的崩溃。阿宾顿镇发表了灾难紧急情况的声明。阿宾顿镇，切尔滕纳姆镇和詹金敦学区将于2/19/25关闭。从2/19/25开始，所有SEPTA服务都已恢复。要求从Lehigh County的一辆125英尺的梯子卡车到现场，以协助防火并正在进步。在1100小时内取消了现场和疏散令，但如果情况在最终镇压和拆除行动中恶化，则可能会重新发行。财产所有人接管了空气监控，EPA一直在2/20/25继续进行监控。DEP正在继续与财产所有人协调缓解工作。詹金敦学校校园和附近的企业已被检查和清理。正在努力寻找一个可以在化学保护设备中拆除建筑物的拆除承包商。切尔滕纳姆高中的ARC庇护所于1400小时关闭。由于树木和电线向下而关闭了多个道路。蒙哥马利县EOC已恢复正常运营，PEMA联络官（LNO）在1600小时时复员。不利的冬季天气 - 全州，2/17/25 - 越过英联邦的强烈的冷锋带来了阵风和寒冷的天气，导致许多停电和低风速。温暖的庇护所用雄鹿，黎巴嫩和费城县开放。费城紧急运营中心（EOC）激活了部分激活，以保持情境意识并协调公共安全行动和城市服务。全州停电的峰值约为125,000，但稳步下降。PECO要求加拿大的更多资源，以协助恢复其客户的权力，宾夕法尼亚州紧急事务管理局（PEMA）的董事授权请求帮助促进工人和设备的过境点。
机械转移反馈控制内皮细胞运动和血管形态发生
1。McKay骨科研究实验室，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学骨科外科系2. 宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学生物工程系3. 圣路易斯华盛顿大学的细胞生物学与生理学系，圣路易斯，密苏里州4。 乔治·W·伍德拉夫机械工程学院，乔治亚州理工学院，亚特兰大，佐治亚州5。 新泽西州格拉斯伯勒的罗文大学生物医学工程系6。 化学与生物分子工程系，约翰·霍普金斯大学，巴尔的摩，马里兰州7。 生物浮力研究所和化学与生物工程系，科罗拉多大学博尔德大学，博尔德，科罗拉多州，co *，请与A.Stratman@wustman@wustl.edu或Joel Boerckel博士联系，请与Amber Stratman博士联系，或以boerckel@pennmedicine.upenn.upenn..edu联系。 抽象的血管形态发生需要持续的内皮细胞运动，这对多样化和动态的机械刺激有反应。 在这里，我们询问了控制内皮细胞运动和血管形态发生的机械转换反馈动力学。 我们表明，转录调节剂YAP和TAZ通过机械提示激活，以转录限制细胞骨架和局灶性粘附成熟，形成一种保守的机械转移反馈回路，从而介导了人类内皮细胞的植物内皮细胞在vitro和Zebrafish Insplafish（Zebrafish）中的内皮细胞运动，并介导了Zebrafish Pressemplafish Pressemplafish（Isv）。 此反馈回路在4小时内关闭，在8小时内实现细胞骨架平衡。 反馈回路抑制在体内滞留的内皮细胞迁移和体内ISV形态发生。McKay骨科研究实验室，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学骨科外科系2.宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学生物工程系3.圣路易斯华盛顿大学的细胞生物学与生理学系，圣路易斯，密苏里州4。 乔治·W·伍德拉夫机械工程学院，乔治亚州理工学院，亚特兰大，佐治亚州5。 新泽西州格拉斯伯勒的罗文大学生物医学工程系6。 化学与生物分子工程系，约翰·霍普金斯大学，巴尔的摩，马里兰州7。 生物浮力研究所和化学与生物工程系，科罗拉多大学博尔德大学，博尔德，科罗拉多州，co *，请与A.Stratman@wustman@wustl.edu或Joel Boerckel博士联系，请与Amber Stratman博士联系，或以boerckel@pennmedicine.upenn.upenn..edu联系。 抽象的血管形态发生需要持续的内皮细胞运动，这对多样化和动态的机械刺激有反应。 在这里，我们询问了控制内皮细胞运动和血管形态发生的机械转换反馈动力学。 我们表明，转录调节剂YAP和TAZ通过机械提示激活，以转录限制细胞骨架和局灶性粘附成熟，形成一种保守的机械转移反馈回路，从而介导了人类内皮细胞的植物内皮细胞在vitro和Zebrafish Insplafish（Zebrafish）中的内皮细胞运动，并介导了Zebrafish Pressemplafish Pressemplafish（Isv）。 此反馈回路在4小时内关闭，在8小时内实现细胞骨架平衡。 反馈回路抑制在体内滞留的内皮细胞迁移和体内ISV形态发生。圣路易斯华盛顿大学的细胞生物学与生理学系，圣路易斯，密苏里州4。乔治·W·伍德拉夫机械工程学院，乔治亚州理工学院，亚特兰大，佐治亚州5。新泽西州格拉斯伯勒的罗文大学生物医学工程系6。化学与生物分子工程系，约翰·霍普金斯大学，巴尔的摩，马里兰州7。生物浮力研究所和化学与生物工程系，科罗拉多大学博尔德大学，博尔德，科罗拉多州，co *，请与A.Stratman@wustman@wustl.edu或Joel Boerckel博士联系，请与Amber Stratman博士联系，或以boerckel@pennmedicine.upenn.upenn..edu联系。抽象的血管形态发生需要持续的内皮细胞运动，这对多样化和动态的机械刺激有反应。在这里，我们询问了控制内皮细胞运动和血管形态发生的机械转换反馈动力学。我们表明，转录调节剂YAP和TAZ通过机械提示激活，以转录限制细胞骨架和局灶性粘附成熟，形成一种保守的机械转移反馈回路，从而介导了人类内皮细胞的植物内皮细胞在vitro和Zebrafish Insplafish（Zebrafish）中的内皮细胞运动，并介导了Zebrafish Pressemplafish Pressemplafish（Isv）。此反馈回路在4小时内关闭，在8小时内实现细胞骨架平衡。反馈回路抑制在体内滞留的内皮细胞迁移和体内ISV形态发生。抑制剂在3小时的抑制剂清除之前，在反馈回路闭合之前，恢复了血管的生长，但在8小时时冲洗，比反馈时间尺度更长，在Vivo中为反馈动力学建立了上限和上限。从机械上讲，YAP和TAZ诱导了RhoA信号传导的转录抑制，以维持动态细胞骨架平衡。在一起，这些数据建立了
C-SRC激酶的选择性和有效的Protac降解器
C-SRC激酶Wuxiang Mao的选择性和有效的Protac Degrader，Nathalie M. Vandecan，Christopher R. Bingham，A Pui Ki Tsang，A Peter Ulintz，Brache ulintz，B Rachel Sexton，Daniel A. Bochar，Daniel A. Bochar，A Sofia D. Merajver，A Sofia D. Merajver，b and b and Matthew B.Softhew B. suellner*seellner*a。密歇根大学化学系，密歇根州安阿伯市930 N. University Ave.，48109。b。 密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。 使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。 然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。 使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。 使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。 引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。 对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。 基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。 因此，激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。密歇根大学化学系，密歇根州安阿伯市930 N. University Ave.，48109。b。密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。 使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。 然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。 使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。 使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。 引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。 对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。 基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。 因此，激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。c-Src是一种酪氨酸激酶，是发现的第一个原始癌基因，并且在癌症中经常过表达[7-9]。虽然机制仍然鲜为人知[9]，但C-SRC过表达的程度通常与恶性肿瘤的转移潜力相关，并且抑制C-SRC已被证明会降低小鼠的乳腺癌转移[10]。c-Src通过遗传敲低被验证为许多实体瘤的目标。然而，药理学抑制（无论是在临床还是临床前模型中）导致信号传导表型与遗传敲低不同[10]。敲低（例如，siRNA），三阴性乳腺癌（TNBC）和基底膀胱癌表现出降低和侵袭特性[10,11]。不幸的是，对C-SRC的小分子抑制剂的研究（包括：dasatinib，bosutinib和Ponatinib）未能概括从C-SRC的遗传敲低的强抗癌表型中，并且在诊所没有成功[10,11]。Protac提供了一种化学敲低的手段[12]，因此我们有兴趣开发C-SRC的Protac。结果和讨论设计和评估C-SRC定向Protacs。为了识别C-SRC的PROTAC，我们设想将dasatinib（一种有效的C-SRC/ABL激酶抑制剂）与Thalidomide（Cereblon E3连接酶配体）结合在一起。据报道，基于dasatinib的daSatinib的protac是为了降解C-ABL和BCR-ABL，包括DAS-6-2-2-6（图1）[13]。我们希望DAS-6-2-2-6能够降解C-SRC，但是我们观察到Cal148细胞中C-SRC没有降解（18小时时100 nm）。与Protac文献一致[14]，我们假设在DAS-6-2-2-6中发现的柔性且较长的接头不适合降解C-SRC。