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World File Search System暴发性
一个简单的雪温度指数模型暴露了重新分析雪水等效产品之间的差异
摘要。当前的全球重新分析显示，北半球的雪质和雪覆盖范围中有明显的差异。在这里，通过驱动简单的雪模型，棕色的温度指数模型（B-TIM），并从三个reanalyses的温度和沉淀产生基准的雪数据集。在对现场降雪测量值进行评估时，降雪的B-TIM比在线（耦合的土地 - 大气层）重新分析降雪相当或更好。在降雪中的差异来源，在比较在线重新分析雪产品时很难分离，通过单独调整的温度和B-TIM的预先态度来部分阐明。雪质和雪空间模式的年际变异性在b-Tim雪产品中比在线重新分析的雪产品中更加自吻，而自吻的产品与在验证研究中评估的原位观察结果更相似。特定的与雪数据同化的时间不均匀性有关的伪影。B- Tim在此处以开源的，独立的Python软件包发布，为将来的在线和流雪数据集提供了一个简单的基准测试工具。
与免疫检查点抑制剂相关的神经系统不良事件的临床过程
包括66例患者的结果（中位年龄：69岁[IQR 62 - 75]； 53 [80％]男性）。n-iraes涉及48例患者（73％），14例中枢神经系统（21％），4（6％）的外周神经系统。十二例患者（18％）患有暴发性，同时性心肌炎的患者的风险显着高（OR 5.4; 95％CI [1.02 - 28.31]）。在54例非熟练过程中，有23名（43％）具有单相的N- IRAE，31例（57％）患有慢性N- IRAE，其中31例（52％）中有16例（52％）具有慢性活性（由于持续的免疫抑制[69％] [69％]，在皮质类固醇腹膜类药物（19％）中，有31％的疾病[19％]，或15％的疾病[19％]。是慢性非活动的。在患有慢性非活性N-IRAE的患者中，神经系统后遗症包括小脑共济失调（33％），神经肌肉无力（27％），视觉丧失（13％），感觉障碍（13％），局灶性神经学症状（7％）和认知障碍（7％）。与单相事件的患者相比，慢性N- IRAE的患者在上一次评估（P <0.01），较短的存活率（P <0.01）和较高的总体死亡率（P <0.01）中具有更高的严重神经系统障碍率（P <0.01），主要是由于癌症的进展。
先进的射电望远镜技术“探寻”太空之谜
《澳大利亚天文学会刊物》刊登的研究结果表明，利用这项新技术发现了两个快速射电暴和两颗偶发中子星，并改进了四颗脉冲星的定位数据。此后，他们又发现了 20 多个快速射电暴。
大鼠脑转录组：从婴儿期到衰老和散发性阿尔茨海默病样病理
摘要：有人提出，成人大脑的功能特征（所有这些都是在生命早期形成的）可能会影响大脑对阿尔茨海默病 (AD) 的易感性。我们之前对衰老加速的 OXYS 大鼠（一种散发性 AD 模型）的研究结果支持这一假设。在这里，为了阐明大脑成熟过程中出现的异常的分子遗传性质，我们分析了 OXYS 大鼠和 Wistar（对照）大鼠在大脑成熟的关键时期（P3 和 P10 岁；P：出生后天数）的前额皮质 (PFC) 和海马的转录组（RNA-seq 数据）。我们在两个大脑结构中发现了 1000 多个差异表达基因；功能分析表明神经元接触形成效率降低，这大概主要是由于线粒体功能缺陷所致。接下来，我们比较了从婴儿期到 AD 样病变进展阶段（共五个年龄段）大鼠 PFC 和海马中差异表达的基因。三种基因（ Thoc3 、 Exosc8 和 Smpd4 ）在整个生命周期中均在 OXYS 大鼠的两个脑区中表现出过度表达。因此，婴儿期 OXYS 大鼠脑中神经网络形成效率的降低可能是导致其出现 AD 样病变的原因。
晚期dysonia（DT）一般描述 div>
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根据脑扩散 MRI 估计的朊病毒传播在散发性克雅氏病中具有亚型依赖性
摘要 散发性克雅氏病 (sCJD) 是一种传染性脑蛋白病。目前主要有五种临床病理亚型 (sCJD-MM(V)1、-MM(V)2C、-MV2K、-VV1 和 -VV2)。组织病理学证据表明，朊病毒聚集体和海绵状病变的定位因亚型而异。确定是否存在可检测成像异常的初始部位（震中）以及病变扩散的顺序将有助于疾病的早期诊断、患者分期、管理和临床试验招募。扩散磁共振成像 (MRI) 是检测海绵状变性最常用和最敏感的测试。本研究旨在使用弥散加权图像 (DWI) 在已知最大的经尸检证实的 sCJD 患者横断面数据集中首次在体内识别脑内亚型依赖性震中和病变传播。我们使用基于事件的建模（一种成熟的数据驱动技术）通过横断面 DWI 估计病变传播。1 名不知诊断的神经放射科医生对 594 名经尸检诊断的受试者（448 名 sCJD 患者）的 12 个大脑区域的 DWI 异常进行评分。我们使用基于事件的模型重建了五种纯亚型中病变传播的顺序。151 名患者的随访数据验证了估计的序列。结果表明，病变传播的中心和顺序是亚型特异性的。两种最常见的亚型（-MM1 和 -VV2）显示出相反的 DWI 异常出现顺序：分别从新皮质到皮质下区域，反之亦然。楔前叶也是 -MM2 和 -VV1 中最有可能的中心，尽管与 -MM1 不同，在扣带回和岛叶皮质中也检测到了早期异常信号。-MV2K 中复制了表征 -VV2 的病变传播尾部-喙部序列。这些数据驱动模型结合起来，提供了前所未有的动态洞察，可以洞察病理过程开始和传播时亚型特异性中心，这也可能增强早期诊断并实现 sCJD 的疾病分期。
信息论文 创伤性脑损伤和神经退行性疾病 2023 年 3 月 10 日
阿尔茨海默病是一种渐进性神经退行性疾病，其特征是近期情景记忆、语言、视觉空间功能和执行功能的丧失，以及疾病后期的神经行为异常。3 在疾病的中后期，可能会出现幻觉、焦虑和抑郁。病理学上，AD 的特征是淀粉样斑块和神经原纤维（或 tau）缠结，导致神经元丢失。4 阿尔茨海默病有两种类型——早发性和晚发性。早发性非常罕见（不到 10% 的 AD 病例），症状首次出现在 30-65 岁。它通常是遗传性的。晚发型 AD 是最常见的类型，可能与 APOE 基因有关，通常在 65 岁后才出现症状。5,6 人类有三种主要的基因多态性，即 ɛ2、ɛ3 和 ɛ4，其中 ɛ4 的基因表达是导致晚发型 AD 的最重要风险因素之一。6,7 阿尔茨海默病的病因
WES分析揭示了ASPM基因中的胡说八道突变，导致沙特阿拉伯家族中原发性小头畸形
常染色体隐性原发性小头畸形（MCPH）是一种临床和遗传性异质性神经发育障碍。与年龄/性别匹配的对照相比，“小头畸形”一词用于患者头围减小并因此减小脑大小的情况。这个小的大脑大小主要是由于大脑皮质的尺寸降低。尽管在结构上，大脑看起来正常[1]。MCPH通常与其他症状有关，例如智力残疾，言语延迟和运动技能。某些受影响的孩子可能具有其他特征，例如狭窄的额头，癫痫发作或矮小的身材，如前所述[2]。在下一代测序技术（NGS）出现之前，已经对常染色体隐性病例的遗传诊断主要是通过基因组宽纯合映射进行或鉴定的，然后是候选基因测序。然而，随着最近的进步，NGS技术已被广泛用作这些罕见疾病（包括MCPH和其他神经系统疾病）的成功分子诊断工具[3-5]。已经确定了19个针对MCPH和相关表型的基因，其中一半的病例涉及因果变异鉴定的WES分析[3,5]。我们最近发现了一种新的候选基因，用于使用WES分析的全基因组纯合绘制映射的组合，用于沙特家族中一种新型综合征的原发性小头畸形形式[6]。
CRISPR-Cas9 产生的庞贝氏症敲入小鼠模型表现出早发性肥厚性心肌病和骨骼肌无力
婴儿型庞贝病 (IOPD) 是由溶酶体酸性 α-葡萄糖苷酶 ( Gaa ) 突变引起的，表现为快速进展的致命性心脏和骨骼肌病，而合成的 GAA 静脉输注不能完全缓解这种症状。目前可用的小鼠模型不能完全模拟人类 IOPD，而是表现出骨骼肌病和晚发型肥厚性心肌病。由于该模型带有 Cre-LoxP 诱导的小鼠 Gaa 基因外显子破坏，因此也不适用于基于基因组编辑的治疗方法。我们报告了一种新型小鼠 IOPD 模型，该模型利用 CRISPR-Cas9 同源重组生成，携带直系同源 Gaa 突变 c.1826dupA (p.Y609 * )，从而导致人类 IOPD，并早期出现严重肥厚性心肌病。我们证明了使用单链寡核苷酸供体的双 sgRNA 方法对 Gaa c.1826 基因座具有高度特异性，并且没有基因组脱靶效应或重排。心脏和骨骼肌缺乏 Gaa mRNA 和酶活性，并积累了高水平的糖原。小鼠表现出骨骼肌无力，但没有经历早期死亡。总之，这些结果表明 CRISPR-Cas9 产生的 Gaa c.1826dupA 小鼠模型重现了人类 IOPD 的肥厚性心肌病和骨骼肌无力，表明其可用于评估新型疗法。
胰岛素样生长因子 I 在散发性阿尔茨海默病的恢复力和易感性机制中的作用
摘要：尽管经过了数十年的深入研究，但阿尔茨海默病 (AD) 的疾病改良治疗方法仍然非常需要。除了广泛分析的 tau 和淀粉样蛋白病理级联之外，还有两种有希望的研究途径最终可能确定 AD 的新药物靶点，这些研究途径基于对这种疾病的恢复力和易感性机制的更好理解。我们认为，大脑中的胰岛素样生长因子 I (IGF-I) 活性为 AD 的恢复力和易感性机制提供了共同的基础。我们推测，保留的大脑 IGF-I 活性有助于恢复 AD 病理，因为这种生长因子干预了被认为与 AD 有关的所有主要病理级联，包括代谢障碍、蛋白质稳态改变和炎症，这三种被认为是最重要的。相反，许多 AD 风险因素（如年老、2 型糖尿病、饮食不均衡、久坐不动的生活、社交、中风、压力和教育程度低）都存在 IGF-I 活性紊乱，而载脂蛋白 (Apo) E4 基因型和创伤性脑损伤也可能受到脑 IGF-I 活性的影响。因此，在分析这些过程时应考虑 IGF-I 活性，而保持 IGF-I 活性将有助于预防 AD 病理进展。因此，我们需要在所有这些条件下确定 IGF-I 活性并开发一种保持它的方法。然而，确定脑 IGF-I 活性不能仅仅基于这种神经营养因子的体液或组织水平，需要开发新的基于功能的评估方法。