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Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co.，Ltd。四川科...
曲妥珠单抗botidotin是该公司开发的一种创新的HER2 ADC，它通过稳定的酶易合性的链接到与Her2 Monoclonal抗体与药物对药物的稳定链接相结合的MMAF衍生物（高度细胞毒性小管蛋白抑制剂，Duo-5）。曲妥珠单抗botidotin特异性结合了肿瘤细胞表面的HER2，并通过肿瘤细胞内化，从而释放了细胞内的毒素分子二重奏-5。Duo-5在G2/M期诱导肿瘤细胞周期停滞，导致肿瘤细胞凋亡。靶向HER2后，曲妥珠单抗botidotin也可以抑制HER2信号通路。它具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）活性。
Perjeta（帕妥珠单抗）
• 作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分，对 HER2 阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌（直径大于 2 cm 或淋巴结阳性）患者进行新辅助治疗 • 对复发风险高的 HER2 阳性早期乳腺癌患者进行辅助治疗 如果未使用含帕妥珠单抗的方案作为新辅助治疗，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 对在辅助治疗中使用 Perjeta 提供了额外建议，其证据级别为 2A，其支持依据是来自转移性疾病参与者的治疗（CLEOPATRA 试验）的证据推断以及新辅助治疗中病理完全缓解的改善。帕妥珠单抗加曲妥珠单抗与紫杉醇的联合治疗是 NCCN 的 2A 类建议。此外，NCCN 建议“对于接受曲妥珠单抗为基础的疗法（不含帕妥珠单抗）治疗后病情进展的患者，可以考虑使用曲妥珠单抗加帕妥珠单抗（含或不含细胞毒性药物（如长春瑞滨或紫杉烷））的疗法”。此外，专业共识意见建议，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛或紫杉醇联合使用可作为转移性疾病的单一疗法。NCCN 专家组指出，只要 FDA 指南推荐使用曲妥珠单抗，FDA 批准的生物仿制药就可以替代曲妥珠单抗。目前，多项 2 期临床试验正在评估帕妥珠单抗用于治疗其他实体瘤（例如结直肠癌、头颈癌、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌和直肠癌）以及与其他药物和靶向疗法联合使用的效果。然而，这些试验的安全性和有效性数据尚未发表，只有摘要可用（Gupta R 等人 2020 年、Meric-Bernstam F 等人 2019 年、Javie M 等人 2021 年、NCT03225937）。由于临床试验证明了帕妥珠单抗与化疗联合使用的有效性，其他临床试验正在研究将帕妥珠单抗添加到特定靶向生物制剂和/或其他化疗药物中的疗效。然而，目前没有证据支持将帕妥珠单抗与上述未讨论的其他生物制剂联合使用的安全性和有效性。此外，研究人员继续研究抗 HER2 疗法在其他恶性肿瘤中的流行率和作用。然而，目前还没有大规模的随机对照试验来得出关于帕妥珠单抗与乳腺癌以外恶性肿瘤的当前标准疗法相比的安全性和有效性的合理结论。 Perjeta 有黑框警告，警告内容为左心室功能障碍和胚胎-胎儿毒性。Perjeta 可导致亚临床和临床心力衰竭，表现为 LVEF 下降和充血性心力衰竭。接触 Perjeta 可能导致胚胎-胎儿死亡和出生缺陷。告知患者这些风险以及有效避孕的必要性。定义和措施辅助治疗：在主要治疗后给予的治疗，以增加治愈的机会；可能包括化疗、放疗、激素或生物治疗。
HER2 靶向抗体药物偶联物在临床前乳房外佩吉特病模型中表现出强大的抗肿瘤活性：体内和免疫组织化学分析
简单总结：晚期乳房外佩吉特病 (EMPD) 的预后几乎总是很差。HER2 靶向抗体药物偶联物 (ADC)，如曲妥珠单抗 emtansine 和曲妥珠单抗 deruxtecan，已被证明可有效治疗 HER2 阳性乳腺癌；然而，尚无研究将 HER2 靶向 ADC 作为 EMPD 的治疗方法。我们研究了 ADC 对携带致病性 ERBB2 突变的 EMPD 患者来源异种移植 (PDX) 模型的疗效。发现使用曲妥珠单抗 emtansine 或曲妥珠单抗 deruxtecan 治疗仅在七天内就显著消退了 EMPD-PDX 肿瘤，并且 10 周内未观察到复发。我们的结果表明，HER2 靶向 ADC 可能成为 EMPD 患者的新型且有前途的治疗选择，尤其是在 ERBB2 突变或 ERBB2 过表达的情况下。
![研究论文 [ 18 F]FDG 摄取的早期变化可作为 HER-2 阳性癌症异种移植中 PI3K/Akt/mTOR 靶向药物的读数](/simg/g:\will\search\icon\source\6\68e7ce878701cb93111dd957e4492949599c9d26.webp)
研究论文 [ 18 F]FDG 摄取的早期变化可作为 HER-2 阳性癌症异种移植中 PI3K/Akt/mTOR 靶向药物的读数
我们研究了 [ 18 F]FDG PET 作为 PI3K 通路靶向治疗反应生物标志物在两种 HER-2 过表达癌症模型中的潜在用途。方法 . CD-1 裸鼠接种 HER-2 过表达的 JIMT1（曲妥珠单抗耐药）或 SKOV3（曲妥珠单抗敏感）人类癌细胞。动物接受曲妥珠单抗、依维莫司（mTOR 抑制剂）、PIK90（PI3K 抑制剂）、生理盐水或联合疗法治疗。在治疗开始后、治疗开始后两天和七天进行 [ 18 F]FDG 扫描。在 CT 图像上勾画肿瘤，并计算相对肿瘤体积 (RTV) 和最大标准化摄取值 (SUV max )。用 ELISA 测定蛋白质肿瘤裂解物上的 pS6 和 pAkt 水平。结果。在 SKOV3 异种移植瘤中，所有治疗方案均导致 RTV 和 delta SUV max（ΔSUV max）逐渐下降。对于所有治疗方案，2 天后的 ΔSUV max 可预测 7 天后的 RTV（r = 0:69，p = 0:030）。在 JIMT1 肿瘤中，依维莫司或 PIK90 单药治疗在治疗 7 天后导致 RTV（分别为 -30%±10% 和 -20%±20%）和 ΔSUV max（分别为 -39%±36% 和 -42%±8%）下降，但不会提前下降，而曲妥珠单抗与对照组相比导致不显着的增加。联合疗法在第 2 天就已导致 RTV 和 Δ SUV max 下降，但曲妥珠单抗 + 依维莫司除外，在该疗法中观察到早期反应。对于所有联合治疗，2 天后的 Δ SUV max 可预测 7 天后的 RTV (r = 0.48，p = 0.028)，但当排除与依维莫司 (r = 0.59，p = 0.023) 或曲妥珠单抗 (r = 0.69，p = 0.015) 联合使用时，相关性可以得到改善。结论。2 天后 [18 F]FDG 的降低与治疗 7 天后的肿瘤体积变化相关，并证实了使用 [18 F]FDG PET 作为早期反应生物标志物的效果。然而，由于负反馈回路和不同通路之间的串扰导致[ 18 F]FDG 摄取暂时增加，含有曲妥珠单抗或依维莫司的方案中的治疗反应可能被低估。
HER2在乳腺癌治疗中
世界数据表明，乳腺癌是全球发病率的主要原因，占总病例的11.7％。在2020年，大约230万例新病例，相当于女性的所有癌症的24.5％，不包括非黑色素瘤皮肤。此值对应于每10万名妇女47.80例的估计风险。估计最高的发病率是北美，西欧和大洋洲（Ferlay和Sung等，2021）。癌症治疗近几十年来已经有了很多进步，从而使幸存者的生存率更高并增加了预期寿命。单克隆抗体抗HER-2构成了由生物技术获得的必不可少的药物组，从而有助于这种改进。HER-2属于一个四个跨膜的家族，这些家族接收酪氨酸激酶，涉及生长，差异和细胞生存。使用单克隆抗体，可以减少与标准化疗有关的常见不良事件，因为它们有选择地作用于癌细胞（Chan and Hughes，2015;Pérez-Herreroefernández-Medard，2015; Piccart-Gebhart，M。M. M. M.等，2005）。曲妥珠单抗是一种作用于表皮生长因子2的单克隆抗体。尽管该受体在各种细胞类型的正常生长和发育中起着至关重要的作用，但其在20％ - 25％的乳腺癌的过表达与预后较差有关。因此，曲妥珠单抗成为临床上针对HER-2的第一个“ mab”。它主要用Slamon等人（1987）描述了乳腺癌中预后相关性。食品药品监督管理局（FDA）于1998年批准了曲妥珠单抗。仍然，在曲妥珠单抗III期测试中，报告了患者的第一个心脏毒性病例，其作用是首先归因于先前使用蒽环类药物（Seidman等，2002; Nemeth等，2017）。但是，它们是巴西统一卫生系统使用的相对较新的药物，需要有关在使用这些药物期间和之后的不良反应的更多信息。在转移性HER2+乳腺癌患者中使用的曲妥珠单抗研究的第3阶段研究表明，发生了严重的AE，例如心脏功能障碍，呼吸困难，哮喘，白细胞减少和输注相关反应（Piccart- Gebhart，M。M. M. M.等，2005）。本研究旨在报告与大学医院和私人肿瘤学诊所中使用单克隆抗体曲妥珠单抗使用单克隆抗体曲妥珠单抗有关的主要心血管AE，并呈现其相似性和差异。
卫生技术简报 2024 年 9 月
乳腺癌是指乳房中的异常细胞不受控制地生长和分裂，形成肿瘤。细胞表面含有高水平人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 蛋白质的癌症被称为 HER2 阳性癌症，与 HER2 阴性癌症相比，它们更具侵袭性，更容易快速扩散和生长。新辅助疗法（例如化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）在手术前使用，以缩小肿瘤并改善患者的手术结果。如果癌细胞在新辅助治疗后仍留在乳房或周围淋巴结中，则称为“残留浸润性疾病”。残留浸润性疾病的存在会增加癌症复发、扩散到身体其他部位（转移）或死亡的风险。然而，术后额外的辅助疗法可以降低早期乳腺癌的这种风险。曲妥珠单抗德鲁替康是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，旨在将化疗药物直接输送到 HER2 阳性癌细胞。它将肿瘤特异性抗体曲妥珠单抗与细胞毒性药物德鲁替康连接起来，提高疗效并最大限度地减少对附近健康细胞的伤害。静脉注射曲妥珠单抗德鲁替康为 HER2 阳性乳腺癌和新辅助治疗后乳腺或腋窝淋巴结残留侵袭性疾病患者提供了一种潜在的新治疗选择。
突破 HER2+ 癌症的治疗障碍
尽管胃食管癌 (GEA) 的发病率在 50 年来有所下降，但它仍然是全球的主要健康负担。GEA 是癌症死亡的第三大原因，每年全球有超过 100 万人新诊断出患有 GEA，其中大多数已经转移，并且目前还没有可预见的有效筛查计划 ( Bray 等人，2018 年)。原癌基因 HER-2/neu ( erbb2 ) 在约 1/5 的 GEA 患者的肿瘤中过度表达和扩增 ( Bang 等人，2010 年)。HER2 是一种众所周知的致癌驱动基因，已被 ToGA 试验证实为乳腺癌和 GEA 的有效靶点，结果显示，与仅接受化疗的患者相比，接受化疗和抗 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性 (HER2+) 患者的生存获益明显 ( Bang 等人，2010 年)。然而，与乳腺癌相比，迄今为止，其他 HER2 靶向策略尚未改善 GEA 这种分子亚型的治疗结果。这些策略包括在曲妥珠单抗中添加第二种抗 HER2/3 单克隆抗体（帕妥珠单抗，JACOB 试验）或细胞毒性药物（曲妥珠单抗 emantansine，T-DM1，GATSBY 试验）或使用双重 HER1/HER2 酪氨酸激酶抑制剂代替曲妥珠单抗来关闭 HER2 信号传导（TYTAN 和 LOGiC 试验）（图 1 A）。在 GEA 中，经常发生对曲妥珠单抗的内在和获得性耐药，这是由于 ERBB2 扩增的病变内异质性、ERBB2 外显子 16 的缺失以及 KRAS 、 EGFR 、 MET 、 HER3 、 PI3K 或 PTEN 基因的共突变和/或扩增所致（ Janji-gian 等人，2018 年； Sanchez-Vega 等人，2019 年； Volpi 等人，2019 年）。
第十章 内分泌治疗和HER2靶向治疗
由于缺乏识别生物标志物的设施，以及治疗费用高昂，曲妥珠单抗疗法在大多数中低收入国家的应用非常有限。该药物应至少使用 1 年，每年的费用可能超过 50,000 美元。在对美国和一些新兴经济体（巴西、土耳其、墨西哥和俄罗斯联邦）的肿瘤学家进行的一项调查中，37–49% 的受访者表示很少开出曲妥珠单抗处方。他们指出，缺乏保险覆盖和/或无法获得该药物是常见的障碍（Lammers 等人，2014 年）。曲妥珠单抗被列入世卫组织基本药物清单，2015 年，世卫组织预审了价格比原研药低 65% 的生物仿制药（Davio，2019 年）。
neratinib在HER2阳性早期乳腺癌的扩展辅助治疗中
阳性HER2状态（HER2抑制剂或HER2基因扩增的过表达）与不利的预后相关[1]。抗HER2治疗的引入最初仅包括曲妥珠单抗和补充标准化疗或激素治疗，这导致了临床结果的显着改善。在12年的随访中，HER2阳性早期乳腺癌患者，使用标准辅助化疗和抗HER2治疗一年的患者在无病生存期（DFS）和总体存活率（OS）和12％和9％的总体生存（DFS）方面可带来绝对的好处[2]。最初接受曲妥珠单抗治疗的患者中，大约25％的患者在完成辅助治疗后的5年内经历了癌症的复发，这是对新的治疗概念进行的研究，以减少复发患者的比例。其中之一是基于曲妥珠单抗作为辅助治疗的扩展使用。在
接受曲妥珠单抗辅助化疗的乳腺癌患者癌症治疗相关心血管疾病的风险分析
收到日期：2019年11月14日；修改稿收到日期：2020年1月31日；接受日期：2020年2月18日；J-STAGE 预发表日期：2020年3月24日在线发布 初审时间：24天 东京顺天堂大学医学院临床药理学与监管科学（HS、KS）、心血管医学系（SM、HK、HD）、乳腺和内分泌外科系（K. Miura、MS）；东京顺天堂大学创新医疗技术研究与开发中心（NY、K. Matsuoka、HD）癌症医学开发与研究领先中心（HO）；东京国家全球健康和医学中心数据科学系临床科学中心（HO、K. Matsuoka）；东京国家精神卫生研究所神经精神药理学系、国家神经病学和精神病学中心（NY）；以及日本东京早稻田大学大学研究计划组织医学监管科学研究所 (HO, KS) HD 是《Circulation Reports》编辑团队的成员。邮寄地址：Kazuhiro Sase，医学博士，哲学博士，临床药理学和监管科学，顺天堂大学医学院，2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421，日本。电子邮件：sase@juntendo.ac.jp 所有权利归日本循环学会所有。如需获得许可，请发送电子邮件至：cr@j-circ.or.jp ISSN-2434-0790