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治疗性 DNA 疫苗 VB10.16 与阿替利珠单抗联合治疗持续性、复发性或转移性 HPV16 阳性宫颈癌的安全性和有效性：一项多中心、单组 2a 期研究
摘要 背景 持续性、复发性或转移性 (r/m) 宫颈癌的二线治疗选择有限。我们研究了治疗性 DNA 疫苗 VB10.16 联合免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗在人乳头瘤病毒 (HPV)16 阳性 r/m 宫颈癌患者中的安全性、有效性和免疫原性。 患者和方法 这项多中心、单组、2a 期研究 (NCT04405349，注册日期为 2020 年 5 月 26 日) 招募了患有持续性、r/m HPV16 阳性宫颈癌的成年患者。患者接受 3 毫克 VB10.16（每 3 周 (Q3W) 一次，共 12 周，此后每 6 周一次）联合 1,200 毫克阿替利珠单抗 (Q3W)，共治疗 48 周，并进行 12 个月的随访。主要终点是不良事件 (AE) 的发生率和严重程度以及客观缓解率 (ORR；实体瘤 V.1.1 中的疗效评估标准)。ORR 在疗效人群中评估，疗效人群是所有接受过 VB10.16 和阿替利珠单抗任何给药且至少进行过一次基线后影像学评估的可评估疗效的患者。结果 2020 年 6 月 16 日至 2022 年 1 月 25 日期间，52 名患者接受了至少一次研究治疗。其中，47 名患者至少进行过一次基线后肿瘤评估。生存期的中位随访时间为 11.7 个月。与 VB10.16 相关的 AE 并不严重，主要是轻度注射部位反应（52 名患者中的 9 名）。除了阿替利珠单抗已经描述的毒性之外，没有其他新的毒性迹象。ORR 为 19.1%（95% CI 9.1% 至 33.3%）。中位缓解持续时间未达到 (nr) (95% CI 2.2 至 nr)，中位无进展生存期为 4.1 个月 (95% CI 2.1 至 6.2)，中位总生存期为 21.3 个月 (95% CI 8.5 至 nr)。在程序性死亡配体 1 (PD-L1) 阳性患者 (n=24) 中，ORR 为 29.2% (95% CI 12.6 至 51.1)。在 47 名患者中，有 36 名进行了 HPV16 特异性 T 细胞反应分析，其中 22 名 (61%) 患者出现增加。
Tecentriq®（阿替利珠单抗）
• 药物不存在不可接受的毒性。不可接受的毒性的例子包括：免疫介导的不良反应（例如，肺炎、肝炎、结肠炎、内分泌病、肾炎/肾功能不全、皮疹/皮炎[包括 Stevens-Johnson 综合征 (SJS)、伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹 (DRESS) 和中毒性表皮坏死松解症 (TEN)]、心肌炎、心包炎、血管炎、实体器官移植排斥等）、严重的输液相关反应、异基因造血干细胞移植 (HSCT) 并发症等。
瑞舒伐他汀和替利利汀的结构表征......
已建立了利用反相高效液相色谱法同时定量瑞舒伐他汀和替利格列汀（具体和制剂）的最相关分析技术。发现所开发的方法线性、准确、精确、稳定且耐用。所用流动相为乙腈：水（65:35），流速为 0.8 ml/min。使用正磷酸将 pH 设置为 2.5。瑞舒伐他汀的洗脱时间为 5.48 min，替利格列汀的洗脱时间为 2.35 min。可检测和定量的最小分析物量为瑞舒伐他汀 7.58 µg/ml 和 22.98 µg/ml，替利格列汀 6.96 µg/ml 和 21.10 µg/ ml。每个估计的参数均符合相关标准，因此明确了反相液相色谱法用于定量片剂的有效性。使用开发的方法进行了强制降解研究。瑞舒伐他汀的降解是在光碱性条件下进行的，而替利格列汀的降解是在光酸性条件下进行的。结构表征工具（例如傅里叶变换红外、核磁共振和电子喷雾电离质谱）用于描述降解产物。描述了两种药物的碎裂途径。此外，使用 ProTox-II 软件预测了降解物的计算机毒性。这项研究表明了一种广泛的新降解研究方法，可用于药物开发阶段。
使用阿替利珠单抗-贝伐单抗进行降期治疗：病例系列
结果：在 115 名接受阿替佐贝夫治疗的患者中，12 名患者（10.4%）获得完全或部分缓解并愿意接受肝移植；他们（年龄 58.5 岁；女性，17%；巴塞罗那诊所肝癌分期系统 B/C，5/7）已接受 3-12 个周期的阿替佐贝夫治疗，其中 4 名患者已接受过肝移植。3 名患者在肝移植前死亡，3 名患者正在等待肝移植。6 名患者接受了治愈性治疗：4 名患者在最后一次阿替佐贝夫治疗后中位时间为 79.5 天（范围为 54-114 天），之后接受活体供肝移植，1 名患者在最后一次服药后 38 天接受尸体供肝移植，1 名患者接受了切除术。除一名患者外，所有患者均获得完全病理缓解，无存活的 HCC。3 名患者出现伤口愈合并发症，1 名患者需要重新探查并死于败血症。经过中位随访期 10 个月（范围：4-30）后，存活患者均未出现 HCC 复发或移植排斥反应。
PD-1 和 LAG-3 靶向双特异性分子替博替利单抗在实体瘤和血液系统癌症中的应用：1 期临床试验
替博替利单抗是一种双特异性 PD-1×LAG-3 DART 分子，可同时阻断 PD-1 和 LAG-3。在一项 1 期剂量递增和队列扩展临床试验中，该药物在既往治疗中病情进展的实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者中研究了其临床安全性和活性。主要终点是替博替利单抗单药给药 (n = 269) 或与抗 HER2 抗体马吉妥昔单抗 (n = 84) 联合使用时的安全性和最大耐受剂量。次要终点包括抗肿瘤活性。在接受替博替利单抗单药治疗的晚期癌症患者中，68% (184/269) 出现治疗相关不良事件 (TRAE；22% 为 ≥3 级)。未定义最大耐受剂量；推荐的 2 期剂量 (RP2D) 为每 2 周一次 600 毫克。在剂量递增队列中，34% (59/172) 的可评估反应患者的肿瘤缩小，在多种实体瘤类型（包括 PD-1 难治性疾病）和 LAG-3 + 非霍奇金淋巴瘤（包括 CAR-T 难治性疾病）中均有客观反应。为了增强潜在的抗肿瘤反应，我们测试了马吉妥昔单抗加替博替单抗。在用替博替单抗加马吉妥昔单抗治疗的 HER2 + 肿瘤患者中，74% (62/84) 出现 TRAE（17% 为 ≥3 级）。RP2D 为每 3 周一次 600 毫克。这些患者的确认客观缓解率为 19% (14/72)，包括通常对抗 HER2/抗 PD-1 联合治疗无反应的患者的反应。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03219268。
对于患者：阿替利珠单抗
• 饮酒（少量）似乎不会影响阿替利珠单抗的安全性或有效性。 • 阿替利珠单抗可能会影响女性的生育能力。如果您计划生育，请在接受阿替利珠单抗治疗之前与您的医生讨论此事。 • 如果在怀孕期间使用阿替利珠单抗，可能会伤害婴儿。最好在接受阿替利珠单抗治疗期间以及最后一次服药后至少五个月内采取避孕措施。如果您或您的伴侣怀孕，请立即告诉您的医生。在治疗期间以及最后一次服药后至少五个月内不要母乳喂养。 • 在接受医生、牙医和其他健康专业人员的任何治疗之前，请告知他们您正在接受阿替利珠单抗治疗。下表按可能发生的顺序列出了副作用。您的治疗是一种称为免疫疗法的疗法，它可能会导致与您的免疫系统相关的严重副作用。立即向您的医疗团队报告副作用很重要。不要在未与您的医疗团队交谈的情况下在家中处理副作用。症状可能会延迟出现，并可能在您最后一次服药后数月出现。请参阅特定方案手册（如果有）了解更多详情。
会议 (ASCO)，美国芝加哥。2022 年 6 月 3 日至 7 日。AFM24 与阿替利珠单抗联合治疗晚期
- EGFR 型非小细胞肺癌 (NSCLC)，在接受 ≥1 种先前治疗后出现进展，包括铂类双药联合治疗或抗 PD -P/ 或抗 PD -L1 抗体治疗•晚期、不可切除或转移性胃/胃食管连接处 (GEJ) 腺癌，接受 ≥1 种先前化疗方案，包括铂类和氟嘧啶双药•晚期或转移性肝细胞癌、肝胆管癌或胰腺腺癌：接受过 ≥1 种针对相应疾病类型的已获批准的标准治疗疗法或不符合标准治疗条件•血液学、肝脏和肾脏功能良好•东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 为 0 或 1•根据实体肿瘤反应评估标准 (RECIST v1.1) 可评估或测量疾病关键排除标准•
免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌以及一线阿替利珠单抗/贝伐单抗在现实生活中的适用性
1 消化科，内科，IRCCS—Ospedale Policlinico San Martino，热那亚大学，16132 热那亚，意大利； mariacorina.plaztorres@edu.unige.it 2 肝胆和器官移植科，罗马翁贝托一世综合诊所，罗马萨皮恩扎大学，00185 罗马，意大利； quirino.lai@uniroma1.it 3 IRCCS Azienda Ospedaliero—Universitaria di Bologna，医学和外科科学系内科科室，40138 Bologna，意大利； fabio.piscaglia@unibo.it 4 胃肠病科，贝尔科勒医院，01100 维泰博，意大利； e.caturelli@tiscali.it 5 巴勒莫大学健康促进、母婴保健、内科和医学专业（PROMISE）系胃肠病学和肝病学部，意大利巴勒莫 90133；giuseppe.cabibbo@policlinico.pa.it 6 帕尔马大学医院传染病和肝病学部，意大利帕尔马 43126；ebiasini@ao.pr.it 7 帕多瓦大学外科、肿瘤学和胃肠病学系胃肠病学部，意大利帕多瓦 35128；filippo.pelizzaro@unipd.it 8 佛罗伦萨大学实验和临床医学系内科和肝病学部，意大利佛罗伦萨 50134； fabio.marra@unifi.it 9 医学符号学组，医学和外科科学系，IRCCS Azienda Ospedaliero—Universitaria di Bologna，40138 Bologna，意大利； franco.trevisani@unibo.it * 通讯：egiannini@unige.it；电话：+39-010-353-7950；传真：+39-010-353-8638
临床政策：阿替利珠单抗 (Tecentriq)
FDA 批准的适应症：Tecentriq 是一种程序性死亡配体 1 (PD-L1) 阻断抗体/静脉制剂，适用于治疗以下患者：• 局部晚期或转移性尿路上皮癌：o 不适合接受含顺铂的化疗，或o 在新辅助或辅助化疗后 12 个月内接受任何含铂疗法期间或之后病情出现进展。使用限制：根据肿瘤缓解率和缓解持续时间，该适应症获得加速审批。该适应症的继续批准可能取决于确认性试验中临床益处的验证和描述。• 转移性非小细胞肺癌：o 在含铂化疗期间或之后病情出现进展。 患有 EGFR 或 ALK 基因肿瘤异常的患者在接受 Tecentriq 之前，应在接受 FDA 批准的针对这些异常的疗法治疗时病情出现进展。